I ricercatori dell’Università di Nagoya, in Giappone, hanno approfondito le basi genetiche di una rara condizione della pelle che colpisce i bambini e che è insolitamente comune in Giappone, lo Xeroderma pigmentoso.
Nel documento “”Deep intronic founder mutations identified in the ERCC4/XPF gene are potential therapeutic targets for a high-frequency form of xeroderma pigmentosum”, pubblicato su PNAS, il team trova un potenziale bersaglio terapeutico per il disturbo raro Xeroderma pigmentoso, con oligonucleotidi antisenso artificiali.
I pazienti con XP sperimentano comunemente gravi problemi della pelle, tra cui fotosensibilità, pelle secca, anomalie della pigmentazione e un aumentato rischio di cancro della pelle. Alcuni casi possono anche presentare sintomi neurologici.
Le manifestazioni cliniche di XP variano a seconda dei geni interessati e dei tipi di mutazioni. Mentre ogni forma di XP presenta alcune delle patologie, i pazienti con XP-F possono avere la maggior parte o tutte le manifestazioni della malattia contemporaneamente.
La prevalenza mondiale di XP è rara e interessa circa 3 persone su un milione. In Giappone i tassi sono molto più alti, 1 su 22.000. Tra i casi XP, l’incoidenza XP-F è circa l’1% a livello globale e il 4% in Giappone, rendendo XP-F 66 volte più comune in Giappone rispetto alla media globale.
In parte perché XP è un disturbo così raro, rimane poco studiato e le opzioni di trattamento sono limitate. C’è bisogno di una migliore comprensione, diagnosi e potenziali bersagli terapeutici per XP, specialmente per le varianti più rare come XP-F.
Lo studio è stato condotto su una coorte XP giapponese (dimensione della coorte identificata solo come “più grande”) e ha identificato 17 casi XP-F, ognuno dei quali presentava una delle due varianti del gene ERCC4/XPF. La prima variante è una mutazione che rappresenta circa il 10% di tutti i casi di XP giapponesi e causa uno splicing pre-mRNA errato. La seconda mutazione induce poliadenilazione alternativa.
Entrambe le mutazioni determinano una ridotta espressione del gene ERCC4/XPF, portando a una significativa riduzione dell’espressione della proteina XPF e al deficit di riparazione del DNA nelle cellule dei pazienti.
Leggi anche:SLA: oligonucleotide antisenso sopprime in modo sicuro il gene mutante
Il team ha tentato di correggere gli eventi di giunzione anomali nei campioni di cellule dei pazienti attraverso oligonucleotidi antisenso artificiali (ASO). Gli ASO funzionano legandosi a specifiche sequenze di mRNA. Possono indurre degradazione, modulazione dello splicing, prevenzione della traduzione o, in questo caso, interferire con eventi alternativi di elaborazione dell’mRNA, che possono inibire o sovraregolare la produzione di proteine a valle.
Dopo il trattamento con ASO, l’espressione della proteina XPF è stata ripristinata al livello normale, indicando che gli ASO hanno ripristinato in modo efficiente l’espressione dell’mRNA. Lo studio dimostra che gli oligonucleotidi antisenso specificamente progettati per queste mutazioni possono ripristinare l’espressione della proteina XPF e la capacità di riparazione del DNA nelle cellule dei pazienti con XP-F.
Mentre gli ASO sono attualmente in fase di sviluppo e test per una varietà di malattie su base genetica, l’applicazione nel presente studio illustra come gli studi genetici possono aprire la strada alla ricerca di bersagli terapeutici anche per le malattie più rare.
Immagine Credit Public Domain-
Fonte:PNAS