Vista-Immagine: diagramma schematico del meccanismo di rigenerazione retinica tramite inibizione della migrazione di PROX1. La proteina PROX1 secreta dalle cellule nervose retiniche danneggiate migra verso la glia di Müller e inibisce la dedifferenziazione in cellule progenitrici neurali e la rigenerazione neurale. Quando PROX1 viene catturato all’esterno delle cellule con un anticorpo neutralizzante contro PROX1 e la sua migrazione verso la glia di Müller viene inibita, la dedifferenziazione delle cellule gliali di Müller e i processi di rigenerazione delle cellule neurali vengono ripresi, ripristinando la funzione retinica. Credito: Nature Communications
La vista è uno dei sensi umani più importanti, eppure più di 300 milioni di persone in tutto il mondo sono a rischio di perdita della vista a causa di varie malattie della retina. Mentre i recenti progressi nei trattamenti delle malattie della retina hanno rallentato con successo la progressione della malattia, non è stata sviluppata alcuna terapia efficace per ripristinare la vista già persa, fino ad ora.
I ricercatori del KAIST guidati dal Professor Jinwoo Kim del Department of Biological Sciences hanno sviluppato con successo un nuovo farmaco per ripristinare la vista attraverso la rigenerazione del nervo retinico. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Nature Communications. Lo studio è stato co-redatto dal Dott. Eun Jung Lee di Celliaz Inc. e Museong Kim, un dottorando al KAIST, come primi autori congiunti.
Il team di ricerca ha indotto con successo la rigenerazione neurale e il recupero della vista in un topo modello di malattia somministrando un composto che blocca la proteina PROX1 (Prospero Homeobox 1), che sopprime la rigenerazione retinica. L’effetto è durato per più di sei mesi.
Questo studio segna la prima induzione riuscita al mondo di una rigenerazione neurale a lungo termine nelle retine dei mammiferi, offrendo nuove speranze ai pazienti affetti da malattie degenerative della retina che in precedenza non avevano opzioni terapeutiche.
Mentre la popolazione mondiale continua ad invecchiare, il numero di pazienti affetti da malattie della retina è in costante aumento. Tuttavia, non esistono trattamenti per ripristinare retine e vista danneggiate. La ragione principale di ciò è l’incapacità della retina dei mammiferi di rigenerarsi una volta danneggiata.
Studi su animali a sangue freddo, come i pesci, noti per la loro robusta rigenerazione retinica, hanno dimostrato che le lesioni retiniche innescano la dedifferenziazione delle cellule gliali di Müller in cellule progenitrici neurali , che poi generano nuovi neuroni. Tuttavia, nei mammiferi, questa funzione viene persa, portando a danni retinici permanenti.
Immagine: Rigenerazione retinica e recupero visivo in un modello di topo con retinite pigmentosa mediante somministrazione di terapia genica AAV2-Anti-PROX1. Dimostriamo che dopo la somministrazione di virus adeno-associato (AAV2-Anti-PROX1) che esprime anticorpi neutralizzanti PROX1 agli occhi di topi modello con retinite pigmentosa RP1 con perdita della vista, lo strato di cellule fotorecettrici della retina viene ripristinato (A) e la vista viene ripristinata (B). Credito: Nature Communications.
Attraverso questo studio, il team di ricerca ha identificato la proteina PROX1 come un inibitore chiave della dedifferenziazione della glia di Müller nei mammiferi. PROX1 è una proteina presente nei neuroni della retina, dell’ippocampo e del midollo spinale, dove sopprime la proliferazione delle cellule staminali neurali e promuove la differenziazione in neuroni.
I ricercatori hanno scoperto che PROX1 si accumula nella glia di Müller retinica danneggiata del topo, ma è assente nella glia di Müller altamente rigenerativa del pesce. Inoltre, hanno dimostrato che PROX1 trovato nella glia di Müller non è sintetizzato internamente, ma piuttosto assorbito dai neuroni circostanti, che non riescono a degradarsi e invece secernono la proteina.
Sulla base di questa scoperta, il team ha sviluppato un metodo per ripristinare la capacità rigenerativa della glia di Müller eliminando il PROX1 extracellulare prima che raggiunga queste cellule.
Questo approccio prevede l‘uso di un anticorpo che si lega a PROX1, scoperto da Celliaz Inc., una startup biotech fondata dal laboratorio di ricerca del professor Jinwoo Kim. Questo anticorpo neutralizzante PROX1 ha mostrato un’affinità di legame superiore rispetto agli anticorpi esistenti.Quando somministrato alle retine dei topi modello di malattia, questo anticorpo ha promosso significativamente la rigenerazione neurale. Inoltre, quando somministrato come un tipo di terapia genica nei topi con degenerazione retinica congenita, ha consentito una produzione neuronale sostenuta e il ripristino della vista per oltre sei mesi.
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La terapia che induce la rigenerazione retinicaè attualmente in fase di sviluppo da parte di Celliaz Inc. per l’applicazione in varie malattie degenerative della retina che attualmente non dispongono di trattamenti efficaci. L’azienda mira a iniziare le sperimentazioni cliniche entro il 2028.
Il Dott. Eun Jung Lee ha affermato: “Stiamo ultimando i miglioramenti all’efficacia dell’anticorpo neutralizzante PROX1 (CLZ001) e puntiamo a completare le valutazioni di efficacia e sicurezza del ripristino della vista in più modelli animali prima di somministrarlo ai pazienti affetti da malattie della retina. Il nostro obiettivo è fornire una soluzione reale per i pazienti a rischio di cecità che attualmente non hanno opzioni di trattamento adeguate“.
Fonte: Nature Communications