Virus respiratorio sinciziale: Probenecid efficace

(Virus respiratorio sinciziale-Immagine Credit Public Domain).

Tra i virus più comuni che causano malattie respiratorie virali c’è il virus respiratorio sinciziale (RSV), con il maggior carico di malattie nei neonati e nei bambini piccoli.

Molti ricercatori hanno cercato di ridurre questo onere tramite vaccini e antivirali RSV. Ora, un nuovo studio, pubblicato online sulla rivista Viruses, descrive l’attività antivirale del farmaco già approvato Probenecid, contro questo virus.

L’RSV provoca oltre 150.000 ricoveri tra i bambini ogni anno e centinaia di milioni di dollari vengono spesi per le spese sanitarie dovute a questo patogeno.

Al momento, solo Ribavirina e Palivizumab sono noti per avere attività contro l’RSV, ma con risultati contrastanti. In effetti, l’emergere di mutazioni di resistenza a quest’ultimo, che deve essere somministrato mensilmente per iniezione ai bambini ad alto rischio durante la stagione del virus RSV, ridurrà notevolmente la sua efficacia rispetto all’attuale diminuzione del 50% dei ricoveri infantili correlati al virus RSV.

Il riutilizzo è un approccio accettato in base al quale i farmaci già approvati si dimostrano efficaci per un’altra indicazione, riducendo i costi di sviluppo del farmaco e la tempistica per l’approvazione e la commercializzazione. Un modo è esaminare i percorsi attraverso i quali i virus interagiscono con i loro ospiti, in modo da identificare i bersagli farmacologici.

Ad esempio, trovare una proteina della cellula ospite necessaria per la replicazione virale potrebbe aiutare a identificare un farmaco che prende di mira quella proteina.

Questo potrebbe aiutare a trovare un antivirale che agisca contro più virus attraverso un percorso comune. Nel presente documento, i ricercatori hanno eseguito screening ad alto rendimento (HTS) insieme all’interferenza dell’RNA (RNAi), al fine di silenziare specifici geni ospiti e quindi scoprire quali dei geni ospiti e delle vie cellulari sono importanti come bersagli antivirali.

L’attuale studio si basa sul lavoro precedente dello stesso team per trovare geni di potenziale importanza nell’inibizione della replicazione del virus dell’influenza A (IAV). I ricercatori  avevano scoperto che il gene del trasportatore dell’anione organico-3 (OAT3) è essenziale in questo processo e che il gene OAT3 è inibito dal Probenecid già approvato.

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Probenecid è stato in grado di ridurre drasticamente la replicazione di IAV nelle colture cellulari e nei topi. La famiglia del gene SLC è comune a esseri umani e topi. Quando le cellule in coltura sono state indotte a esprimere siRNA che ha preso di mira il gene OAT3, la replicazione di IAV si è interrotta. La specificità di questa azione è stata indicata dall’incapacità degli inibitori OAT1, OAT2, OAT4 e OAT7 di ottenere lo stesso risultato.

Il Probenecid è sia coinvolto nell’escrezione di acido urico nelle urine che nell’inibizione di OAT3 ed è ampiamente utilizzato per il trattamento della gotta. È ben tollerato e ha pochi effetti avversi, ma può avere altri effetti sul sistema infiammatorio attraverso la sua azione su altri canali ionici. Il fatto che non colpisca l’RNA polimerasi RNA-dipendente ha attirato l’attenzione dell’attuale team di scienziati.

Risultati

L’uso del Probenecid in tre diverse linee cellulari e nei topi ha mostrato un marcato calo nella replicazione di RSV, come previsto da studi precedenti sul virus dell’influenza e sul coronavirus SARS-CoV-2. Nessuna tossicità era evidente.

Il farmaco ha avuto un’efficacia equivalente contro RSV A e RSV B. Gli stessi risultati sono stati osservati con topi infetti da RSV, con una significativa riduzione della carica virale. Ciò è stato mediato da una riduzione dell’espressione di OAT3. Quando pretrattate con Probenecid, le cellule sono diventate resistenti alla replicazione di RSV, con la concentrazione inibitoria semimassima (IC50) contro RSV A2 <0,1 uM e contro RSV B1 0,85 uM.

In altre parole, questo farmaco ha influenzato la replicazione dell’RSV a concentrazioni nanomolari, che è molto inferiore alla concentrazione richiesta per inibire la replicazione dell’IAV. Sia la somministrazione pre-trattamento che quella post-esposizione di Probenecid hanno mostrato la capacità di ridurre i titoli virali polmonari, corrispondente all’utilità profilattica e terapeutica di questo farmaco nell’infezione da RSV.

Implicazioni

Secondo i ricercatori, gli studi hanno dimostrato che le concentrazioni nanomolari di tutti i regimi di probenecid impediscono la replicazione dei ceppi A e B di RSV in vitro e del ceppo A di RSV in vivo, rappresentando un potenziale profilattico e chemioterapico per RSV.

Tali dati indicano la necessità di esplorare l’uso del Probenecid per prevenire l’infezione da RSV nei bambini di età compresa tra 2 e 14 anni. Saranno necessari ulteriori studi per stabilirne l’efficacia in vivo e utilizzando altri ceppi di RSV.

Devono essere chiariti i protocolli di dosaggio richiesti e la durata del trattamento e gli ulteriori effetti del farmaco sulla comunicazione tra cellule e sulla cascata infiammatoria, attribuibili al ruolo del Probenecid.

Fonte: Viruses