Negli ultimi anni, il cannabidiolo, un composto derivato dalle piante di cannabis, ha iniziato a spuntare sempre più nella vita di tutti i giorni. Ora legale nella maggior parte degli stati degli Stati Uniti, il cannabinoide comunemente noto come CBD può essere trovato nei supermercati e nelle farmacie, dove viene spesso venduto come una caramella gommosa, un olio o una crema, ed è elogiato da alcuni per le sue proprietà antidolorifiche.
Ma il CBD allevia davvero il dolore? In caso affermativo, come esattamente lo fa? E cosa ci vorrebbe per sfruttare le proprietà benefiche del CBD in un farmaco antidolorifico sicuro ed efficace?
Queste sono alcune delle domande alle quali Bruce Bean, il Professore di neurobiologia Robert Winthrop presso il Blavatnik Institute della Harvard Medical School e Clifford Woolf, Professore di neurologia HMS al Boston Children’s Hospital, hanno collaborato per esplorare.
La loro ricerca finora, condotta su modelli animali e cellule, suggerisce che il CBD agisca contemporaneamente su due bersagli nei neuroni sensibili al dolore. Ora i ricercatori stanno usando queste informazioni per sviluppare farmaci che funzionano allo stesso modo del CBD e siano ugualmente sicuri, senza creare dipendenza e vengano assorbiti in modo più efficace dall’organismo
Il dolore non trattato è un problema di salute significativo e diffuso che può interferire con le attività quotidiane, portare a una cattiva salute mentale e generalmente comportare una riduzione della qualità della vita delle persone afflitte. I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie stimano che circa il 20,4% degli adulti statunitensi, ovvero 50 milioni di persone, soffra di dolore cronico, definito come dolore che dura da tre a sei mesi.
Uno studio precedente suggerisce che il bilancio economico del dolore cronico negli Stati Uniti è compreso tra 560 e 635 miliardi all’anno. Tuttavia, alcuni dei farmaci antidolorifici attualmente disponibili e comunemente prescritti hanno un enorme potenziale di dipendenza, lasciando coloro che li usano vulnerabili a diventare dipendenti.
“Qualcosa che allevi il dolore che non crea dipendenza è un grande bisogno insoddisfatto e rimane una delle sfide più formidabili nella medicina moderna“, ha detto Bean.
Una convergenza della ricerca
Bean e Woolf hanno condiviso da tempo l’interesse a sviluppare farmaci antidolorifici migliori. “Attualmente, i trattamenti efficaci per il dolore sono alquanto limitati”, ha detto Woolf, “e i farmaci a base di oppioidi prescritti per il dolore comportano un rischio significativo di dipendenza, contribuendo in parte alla diffusa crisi degli oppioidi”. In effetti, il CDC stima che dal 1999 più di 932.000 persone siano morte per overdose e nel 2021 gli oppioidi sono stati coinvolti nel 75,1% dei decessi per overdose, provocando 80.816 morti.
Gli oppioidi da prescrizione, sebbene non siano direttamente coinvolti nella maggior parte dei decessi per overdose, spesso fungono da gateway per oppioidi sintetici più pericolosi come il Fentanil. Tuttavia, i progressi nello sviluppo di nuovi trattamenti del dolore sono stati lenti, in gran parte perché tali farmaci devono mirare con precisione solo alle vie del dolore risparmiando altre parti del sistema nervoso.
“Entrambi siamo molto interessati alle condizioni per le quali non esiste un trattamento efficace e il dolore è sicuramente una di queste”, ha detto Woolf. “Stiamo cercando di vedere se possiamo avere un grande impatto sui pazienti inventando nuove classi di analgesici altamente efficaci e sicuri“.
Tuttavia, inizialmente i ricercatori non avevano in programma di lavorare insieme sul CBD.
Bean conduce ricerche di base sui meccanismi alla base della segnalazione elettrica nel cervello. In particolare, studia minuscoli canali nelle membrane dei neuroni che si aprono e si chiudono per controllare il flusso di ioni, che a sua volta determina se i neuroni si attivano e trasmettono messaggi elettrici.
Il lavoro di Woolf è incentrato sulla scoperta di nuovi farmaci per il trattamento del dolore e delle malattie neurodegenerative. È specializzato nell’esecuzione di screening su larga scala sui neuroni umani per identificare nuovi bersagli farmacologici, nonché composti che modificano il decorso della malattia. In particolare, si concentra sui recettori di membrana e sui canali ionici che mediano l’infiammazione e il dolore.
Nel corso della sua ricerca, Bean è rimasto incuriosito dagli esperimenti che suggeriscono che il CBD riduce il comportamento correlato al dolore nei topi e nei ratti, oltre a segnalazioni aneddotiche sul CBD come antidolorifico negli esseri umani.
“Non ci sono buoni studi clinici sul CBD per il dolore, ma molte persone dicono che il CBD aiuta a ridiurre il dolore”, ha detto Bean. “Abbiamo iniziato a guardare il CBD direttamente sull’attività elettrica dei neuroni per vedere cosa faceva e come lo faceva”.
Lavorando su modelli murini, Bean e il suo team hanno scoperto che il CBD inibisce due diversi tipi di canali del sodio che si trovano nelle membrane dei nocicettori, i neuroni specializzati che percepiscono e comunicano il dolore. Questa inibizione impedisce al sodio di precipitarsi all’interno dei nocicettori, che mantiene i neuroni in uno stato inattivo e impedisce loro di trasmettere un messaggio di “dolore” tramite un segnale elettrico.
Nel frattempo, Woolf e il suo laboratorio avevano condotto uno screening su migliaia di composti bioattivi per vedere se qualcuno di essi interagiva con un particolare canale del potassio che si trova nelle membrane dei nocicettori ed è coinvolto nella soppressione della segnalazione del dolore e, inaspettatamente, hanno colpito il CBD.
Insieme, Woolf e Bean hanno scoperto che il CBD attiva il canale del potassio, consentendo agli ioni di potassio di fluire all’interno dei nocicettori. Questo afflusso di potassio riduce l’attività di attivazione dei neuroni, bloccando così la segnalazione del dolore. In effetti, la Flupirtina, un antidolorifico con uso limitato a causa della tossicità epatica, funziona con lo stesso meccanismo.
“Ci siamo resi conto che il CBD è davvero interessante perché in realtà agisce su due diversi bersagli nei neuroni di rilevamento del dolore“, ha detto Bean.
“La doppia scoperta del CBD è particolarmente eccitante”, ha aggiunto Woolf, “perché i canali del sodio e del potassio lavorano insieme per modulare l’attività dei nocicettori, ma non ci sono trattamenti che prendono di mira entrambi“.
“Non c’è nulla in letteratura a riguardo, ma è emerso che il CBD ha questa attività di apertura dei canali del potassio oltre all’attività di blocco dei canali del sodio”, ha detto Woolf. “Questo è esattamente quello che vogliamo se vogliamo controllare l’eccitabilità di questo insieme di neuroni”.
Il futuro del CBD
Il CBD ha diversi vantaggi come possibile base di un eventuale farmaco per il dolore. Più significativamente, non sembra creare dipendenza e sembra essere relativamente sicuro negli esseri umani, con pochi effetti collaterali. In effetti, è già approvato dalla FDA per l’uso nei bambini con epilessia grave e resistente ai farmaci.
Tuttavia, il CBD è tutt’altro che pronto. Essendo un composto erboristico derivato dalle piante di cannabis, è molto variabile da lotto a lotto e può contenere altri ingredienti con effetti indesiderati. I bambini con epilessia assumono il CBD per via orale, mescolato con olio di sesamo, e poiché il CBD è scarsamente assorbito dall’organismo in questa forma, devono consumarne grandi quantità. Permangono delle lacune nella comprensione della sicurezza del CBD, compreso il modo in cui colpisce vari sistemi di organi e come interagisce con altri farmaci.
“Il CBD ha le caratteristiche che vogliamo, ma non ha esattamente quello che vogliamo, quindi dobbiamo lavorare per migliorarlo”, ha detto Woolf. “Stiamo cercando di prendere questo composto a base di erbe con un profilo che riteniamo promettente e renderlo ancora migliore e più affidabile”.
“Sebbene il CBD sia molto efficace nel bloccare l’attività dei neuroni sensibili al dolore quando applicato direttamente a un neurone in un piatto, non abbiamo idea di quale concentrazione raggiunga alla fine le cellule nervose nel corpo e la concentrazione è probabilmente molto bassa con la somministrazione orale, ” Aggiunto Bean, quindi è improbabile che il CBD stesso possa essere utile come antidolorifico. “Vogliamo creare nuovi composti che mantengano le proprietà e l’attività che abbiamo trovato nel CBD, ma siano farmaci più efficaci”.
È anche essenziale, ha detto, che qualsiasi nuovo composto non agisca sul CB1, il recettore che lega il THC per dare alla marijuana i suoi effetti psicoattivi.
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“È importante sottolineare che”, hanno osservato i ricercatori, “qualsiasi medicinale a base di CBD dovrebbe essere rigorosamente testato e approvato dalla FDA per garantire sicurezza ed efficacia”.
Bean e Woolf stanno adottando un duplice approccio al loro lavoro. Una strada consiste nell’iniziare con la molecola stessa del CBD e nel cercare di creare derivati basati su quell’impalcatura iniziale che migliorino le proprietà del composto. Stanno anche pianificando di utilizzare schermi su larga scala per identificare nuovi composti con una chimica completamente diversa che prendono di mira gli stessi canali del sodio e del potassio nei neuroni sensibili al dolore presi di mira dal CBD.
I ricercatori hanno sottolineato che il CBD fa parte della loro più ampia spinta per cambiare il modo in cui vengono sviluppati i farmaci, compresi gli antidolorifici. “Nello sviluppo di farmaci tradizionali”, ha detto Woolf, “i ricercatori scelgono un singolo bersaglio e trovano composti che agiscono su quel bersaglio. Tuttavia, questo approccio ha avuto un successo limitato nel tradurre i risultati dal laboratorio alla clinica: quando i composti entrano negli studi clinici, spesso si rivelano avere una bassa efficacia o effetti collaterali imprevisti. Stiamo cercando di identificare nuovi modi di sviluppare terapie e abbiamo capito che una strategia alternativa è polifarmacologica“, ha affermato Woolf. “L’idea è che più bersagli ci daranno maggiore selettività e sicurezza rispetto ai composti che agiscono solo su un bersaglio”.
Questa strategia è rafforzata da prove crescenti che diversi tipi di neuroni nel corpo hanno diverse combinazioni di canali ionici, conoscenza che i ricercatori stanno cercando di sfruttare per sviluppare farmaci mirati con meno effetti collaterali. Il CBD, ad esempio, prende di mira una combinazione di canali del sodio e del potassio che sembra essere specifica per i nocicettori, che possono ridurre gli effetti fuori bersaglio del composto.
E mentre la loro ricerca sul CBD è in gran parte un lavoro in corso, i ricercatori sperano che alla fine riusciranno a sviluppare un farmaco a base di CBD che sia sicuro, efficace e facile da assumere e, nel frattempo, raggiungere il loro obiettivo generale di costruire una migliore medicina del dolore.
La ricerca è stata pubblicata su eLife.
Fonte:eLife
