Dalla sua identificazione nel 2019, un coronavirus in grado di indurre una sindrome respiratoria acuta grave nell’uomo, SARS-CoV-2, ha provocato probabilmente la pandemia di malattie infettive più grave degli ultimi 100 anni. Ad oggi, più di 135 milioni di persone sono state infettate, causando la morte per la malattia risultante, COVID-19, di oltre 5 milioni di persone e le misure introdotte per controllare la diffusione hanno avuto impatti sociali ed economici dannosi.
Fortunatamente, sono stati sviluppati vaccini efficaci ed è in corso un programma di vaccinazione globale, ma stanno emergendo nuove varianti preoccupanti di SARS-CoV-2 che stanno rendendo più difficile il contenimento della pandemia, forse aumentando la trasmissibilità del virus.
I ricercatori delle Università di Oxford e Dundee hanno fatto una scoperta che aiuta a spiegare perché le variazioni del virus SARS-CoV-2 causano la sua diffusione così rapida.
I coronavirus sono così chiamati a causa delle punte sulla loro superficie che li fanno sembrare una corona. Il virus usa questi picchi per attaccarsi ed entrare nelle cellule, dove poi si replica. Tutte le varianti comuni di SARS-CoV-2 hanno mutazioni nella parte delle loro proteine spike che si lega alle cellule.
Spiegano gli autori:
“Il virus SARS-CoV-2 entra nelle cellule a seguito di un’interazione tra la proteina Spike (S) sulla sua superficie con l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) sulle superfici cellulari. Il dominio di legame al recettore (RBD) della proteina Spike lega la porzione distale alla membrana della proteina ACE2. La proteina S forma un omotrimero, che viene scisso poco dopo la sintesi in due frammenti che rimangono associati in modo non covalente: S1, che contiene l’RBD e S2, che media la fusione della membrana in seguito al legame di Spike ad ACE2. Durante la pandemia, sono apparse mutazioni nella proteina Spike che possono aumentare la trasmissibilità. La precedente infezione da SARS-CoV-2 e i vaccini attuali inducono risposte anticorpali alla proteina Spike e la maggior parte degli anticorpi neutralizzanti sembra legarsi al recettore RBD della Spike. Alcune varianti di interesse hanno mutazioni nel loro RBD che conferiscono resistenza agli anticorpi neutralizzanti. Quello che è meno chiaro è l’effetto preciso di queste mutazioni sull’affinità e sulla cinetica del legame di RBD ad ACE2. Precedenti studi sull’interazione tra Spike RBD e ACE2 hanno prodotto un’ampia gamma di stime di affinità e cinetiche in condizioni (ad es. temperatura) non sempre ben definite. Sono necessarie informazioni precise per valutare la misura in cui le mutazioni RBD sono state selezionate perché miglirano il legame ACE2 o facilitino l’evasione immunitaria. In questo studio, abbiamo effettuato un’affinità dettagliata e un’analisi cinetica dell’interazione tra RBD di Spike e ACE2 a una temperatura fisiologica (37°C), avendo cura di evitare insidie comuni. Abbiamo utilizzato questo approccio ottimizzato per analizzare l’effetto di importanti mutazioni comuni identificate nelle varianti di RBD e ACE2. Entrambe le mutazioni di ACE2 (S19P, K26R) e la maggior parte delle mutazioni di RBD (N501Y, E484K e S477N) hanno potenziato l’interazione, con una mutazione RBD (N501Y) che ha aumentato l’affinità di circa 10 volte. L’aumento del legame era il risultato di diminuzioni delle costanti di velocità di dissociazione (N501Y, S477N) e/o aumenti delle costanti di velocità di associazione (N501Y, E484K). Sebbene le mutazioni K417N/T trovate nelle varianti sudafricana (B.1.351) e brasiliana (P.1) abbiano entrambe diminuito l’affinità“.
Immagine:Spike RBD e varianti ACE2 analizzate in questo studio. ( A ) Albero filogenetico che illustra i cladi contenenti le mutazioni RBD indagate in questo studio. Costruito utilizzando TreeTime ( Sagulenko et al., 2018 ) dal Nextstrain Global ( Hadfield et … Credito ELife
Il team di Oxford-Dundee ha scoperto che la maggior parte, ma non tutte, delle comuni mutazioni nella proteina spike del virus SARS-CoV-2, rafforzavano individualmente il legame all’ACE2, una proteina presente sulla superficie delle nostre cellule. Inoltre, è stato dimostrato che le varianti ACE2 trovate naturalmente negli esseri umani rafforzano il legame tra esso e il virus, suggerendo che gli individui con varianti ACE2 comuni potrebbero essere più suscettibili all’infezione da COVID-19.
Vedi anche:Variante Delta SARS-CoV-2: delineate le differenze nel profilo mutazionale
Il Professor Anton van der Merwe, della Sir William Dunn School of Pathology dell’Università di Oxford, ha dichiarato: “Lo scopo del nostro studio era misurare l’effetto preciso delle mutazioni in spike e ACE2 sulla forza della loro interazione. Questo è importante perché ci aiuta a capire perché alcune varianti di SARS-CoV-2 si diffondono più rapidamente e dovrebbe anche aiutarci a prevedere se gli individui con mutazioni in ACE2 sarebbero più suscettibili a COVID-19. Conoscere l’effetto preciso delle mutazioni spike sul legame con ACE2 ci aiuta a capire perché le varianti di SARS-CoV-2 si diffondono più rapidamente. Questo può informare la nostra risposta a queste nuove varianti e aiutarci a identificare nuove varianti potenzialmente pericolose prima che si diffondano ampiamente”.
Mentre il mondo si sta riprende dalla pandemia, sono emerse varianti più infettive del coronavirus SARS-CoV-2. La variante Alpha ha rapidamente sostituito tutte le altre varianti nel Regno Unito e in altri paesi, mentre la variante Delta, che in gran parte l’ha sostituita, continua a diffondersi in tutto il mondo. Le varianti Beta e Gamma sono emerse anche in popolazioni che erano state precedentemente infettate dal virus SARS-CoV-2 originale.
Ciò ha portato gli scienziati di tutto il mondo a studiare queste nuove varianti per cercare di capire le proprietà che le rendono più infettive. Quest’ultima ricerca ha anche dimostrato che le comuni mutazioni ACE2 hanno portato a un aumento del legame, ma questo non accade in tutte le varianti SARS-CoV-2.
Il Professor Geoff Barton della Dundee’s School of Life Sciences, ha dichiarato: “Questi risultati sono un ottimo esempio di come la collaborazione tra esperti di biologia computazionale possa portare a nuove entusiasmanti scoperte. Il lavoro è nato da un’analisi computazionale condotta nel nostro gruppo a Dundee dal Dott. Stuart MacGowan sugli effetti delle varianti umane di ACE2 sul legame SARS-CoV-2. Ciò ha aiutato il gruppo di Oxford a concentrare le proprie competenze complementari in laboratorio su più importanti varianti umane e di coronavirus”.
Il documento è stato pubblicato oggi su eLife.
Fonte: eLife
