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Le varianti genetiche che impediscono a un recettore del neurotrasmettitore di funzionare correttamente sono implicate nello sviluppo della schizofrenia, secondo una ricerca dell’UCL Genetics Institute.
Il recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR) è una proteina che normalmente trasporta segnali tra le cellule cerebrali in risposta a un neurotrasmettitore chiamato glutammato. Ricerche precedenti hanno dimostrato che i sintomi della schizofrenia possono essere causati da farmaci che bloccano NMDAR o da anticorpi che lo attaccano.
Studi genetici hanno anche suggerito che le molecole associate a NMDAR potrebbero essere coinvolte nello sviluppo della schizofrenia.
“Questi risultati, e altri che stanno emergendo, focalizzano davvero l’attenzione sulle anomalie NMDAR che funziona come un fattore di rischio per la schizofrenia. Date tutte le prove preesistenti, sembra allettante concludere che le varianti genetiche che in un modo o nell’altro riducono l’attività NMDAR potrebbero aumentare il rischio di schizofrenia”, ha affermato il Professor David Curtis (UCL Genetics, Evolution & Environment), lo psichiatra che segue la ricerca.
Per il presente studio, pubblicato su Psychiatric Genetics, le sequenze di DNA di oltre 4.000 persone con schizofrenia e 5.000 controlli sono state utilizzate per studiare varianti nei tre geni che codificano per NMDAR ( GRIN1, GRIN2A e GRIN2B ) e un quarto ( FYN ), per una proteina chiamata Fyn che controlla il funzionamento di NMDAR.
Confrontando le varianti alla normale sequenza di DNA, è stato possibile prevedere le varianti rare specifiche che impedirebbero la lettura di ciascun gene o che produrranno un cambiamento nella sequenza di amminoacidi per cui è codificato in modo tale che il prodotto proteico non funzioni correttamente.
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L’indagine ha rivelato un eccesso di tali varianti dirompenti e dannose in FYN, GRIN1 e GRIN2B tra le persone con schizofrenia.
Sebbene il numero di varianti coinvolte sia troppo piccolo per trarre conclusioni definitive, i risultati sono coerenti con le prove precedenti che dimostrano che il funzionamento alterato di NMDAR può produrre sintomi di schizofrenia. Supportano anche l’ipotesi che rare varianti genetiche che portano a una funzione NMDAR anormale potrebbero aumentare il rischio di sviluppare schizofrenia nello 0,5% dei casi.
“Da molti anni siamo consapevoli che farmaci come la Fenciclidina, che blocca il recettore, possono causare sintomi proprio come quelli che si verificano nella schizofrenia. Più recentemente è stato scoperto che a volte le persone producono anticorpi che attaccano questo recettore e di nuovo hanno sintomi simili “, ha detto il Pofessor Curtis.
Grandi studi genetici hanno accumulato sempre più prove che suggeriscono che esiste un’associazione tra schizofrenia e geni associati a NMDAR, ma questi tipicamente coinvolgono un numero molto elevato di geni in un modo piuttosto non specifico.
I ricercatori dell’UCL si sono concentrati da vicino solo su quattro geni e hanno utilizzato programmi per computer per prevedere gli effetti di varianti rare in questi geni. Hanno scoperto che più delle varianti previste per compromettere il funzionamento si trovano nelle persone con schizofrenia rispetto alle persone senza schizofrenia.
Ad esempio, varianti nel gene per Fyn sono state osservate in 14 casi di schizofrenia e tre controlli. Quando il team ha esaminato l’effetto previsto sulla proteina, ha visto che tutte e tre le varianti nei controlli hanno interessato una regione senza funzione nota, mentre 10 delle varianti nei casi di schizofrenia si sono verificate in domini funzionali della proteina.
Poiché le varianti sono rare, i ricercatori intendono proseguire studiando un set di campioni più ampio. Il Professor Curtis fa parte di una collaborazione che esaminerà i dati sulla sequenza del DNA di oltre 30.000 soggetti con schizofrenia. I ricercatori hanno anche in programma di studiare gli effetti di queste varianti specifiche in sistemi modello come colture di cellule nervose per caratterizzare con precisione i loro effetti sulla funzione cellulare.
Il Professor Curtis ha concluso: “I farmaci attualmente disponibili per la schizofrenia non sono diretti a NMDAR. Tuttavia, se siamo in grado di dimostrare in modo definitivo i modi in cui la sua funzione è anormale, questo dovrebbe stimolare ulteriormente i tentativi di sviluppare nuovi farmacì”.
Fonte: UCL
