(COVID 19-Immagine Credit Public Domain).
Gli effetti collaterali dei vaccini COVID 19 sono spesso preoccupanti, ma possono semplicemente riflettere la produzione transitoria di interferoni di tipo I, una normale reazione immunitaria al contatto con agenti patogeni.
Lo sviluppo di più vaccini contro il virus SARS-CoV-2, la causa della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), entro 1 anno dall’epidemia è senza precedenti e rappresenta un risultato immenso. L’efficacia di molti vaccini sviluppati ha superato le aspettative e ci sono grandi speranze che l’epidemia sarà presto ricordata nel passato. Tuttavia, rimangono diverse sfide. Le vaccinazioni sono tutt’altro che complete nelle nazioni sviluppate e sono appena iniziate in molte nazioni in via di sviluppo, il che suggerisce che per ottenere l’immunità di gregge mondiale contro il virus potrebbero volerci diversi anni. C’è anche il problema crescente dell’esitazione al vaccino, specialmente nei giovani che generalmente affrontano bene COVID-19, con sintomi minimi o addirittura assenti. Inoltre, è ben documentato che i vaccini COVID-19 possono avere effetti collaterali sostanziali; infatti, la paura di questi effetti collaterali può avvicinarsi a quella della stessa infezione da SARS-CoV-2 in alcune popolazioni.
Quindi, quali sono gli effetti collaterali dei vaccini COVID-19 e potrebbero paradossalmente essere benefici?
In linea con il loro rapido sviluppo e produzione, i vaccini a base di mRNA di Pfizer e Moderna hanno ricevuto la massima attenzione per quanto riguarda gli effetti collaterali della vaccinazione. Come con altri vaccini, questi effetti possono, in rare occasioni, essere il risultato di reazioni allergiche locali a insorgenza ritardata. Nella stragrande maggioranza dei casi, tuttavia, il disturbo principale è una combinazione di febbre, cefalea, mialgia e malessere generale, che colpisce circa il 60% dei riceventi dopo la seconda dose dei vaccini. Questi sintomi possono essere preoccupanti e sono stati oggetto di commenti sulla stampa e sulle migliori riviste scientifiche. Tuttavia, a parte il vago riferimento a una risposta immunitaria in corso, la vera causa degli effetti collaterali non ha ricevuto quasi alcuna attenzione. Allora qual è la causa di questi effetti? Come discusso in questo studio, la maggior parte dei sintomi può essere probabilmente attribuita semplicemente alla produzione esuberante di una citochina che svolge un ruolo vitale nel potenziare le prime fasi della risposta immunitaria, vale a dire l’interferone di tipo I (IFN-I).
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Le caratteristiche e le funzioni dell’IFN-I sono state considerate in altri studi. In breve, l’IFN-I comprende una miscela di IFN-β, più sottotipi di IFN-α e molti altri IFN. L’IFN-I insieme all’IFN-III strettamente correlato (IFN-λ) sono prodotti subito dopo il contatto con gli agenti patogeni e hanno potenti effetti antivirali, agendo in tutto il corpo per l’IFN-I e all’interno del sistema respiratorio per l’IFN-III. Questi effetti sopprimono la replicazione virale locale e quindi impediscono la diffusione del virus altrove. L’IFN-I è prodotto principalmente dai macrofagi e dalle cellule dendritiche (DC), comprese le DC convenzionali e plasmocitoidi, ed è indotto attraverso l’interazione con i pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) espressi dal patogeno virale o batterico interessato ( Fig. 1). I PAMPS quindi interagiscono con i recettori di riconoscimento del modello complementare (PRR) espressi dalle DC, inclusi i recettori Toll-like (TLR) e i membri della famiglia di recettori simili al gene I (RIG-I) inducibile dall’acido retinoico; per i vaccini a base di mRNA, il PAMP (mRNA) è riconosciuto da più PRR, vale a dire TLR7, TLR8 e TLR9, RIG-I e proteina 5 associata alla differenziazione del melanoma (MDA5).
Il recettore per l’IFN-I, IFNAR, è espresso da tutte le cellule nucleate e il contatto con il suo ligando induce una complessa serie di eventi di segnalazione intracellulare che portano alla produzione di un’ampia gamma di citochine e altri mediatori che antagonizzano il patogeno interessato. In particolare, la produzione precoce di IFN-I è cruciale per produrre una risposta immunitaria ottimale. L’IFN-I induce l’attivazione di DC e quindi consente a queste cellule di presentare l’antigene a cellule CD4 + e CD8 + naive ( Fig. 1 ); le cellule CD4 + attivate stimolano quindi la produzione di anticorpi specifici da parte delle cellule B, mentre CD8 +cellule si differenziano in cellule effettrici citolitiche. Per questi due sottogruppi di cellule T, l’IFN-I agisce, in parte, migliorando l’immunogenicità delle DC, in particolare aumentando l’espressione superficiale delle molecole che costimolano l’attivazione delle cellule T. Inoltre, l’IFN-I ha un effetto stimolante diretto sulle cellule T, promuovendo l’espansione ottimale di queste cellule e la formazione di cellule di memoria a lunga vita, sia per le cellule T CD4 + che CD8 + .
Per i virus altamente patogeni, la generazione di IFN-I a volte può essere eccessiva e portare a una “tempesta di citochine” patogena. Questo probabilmente non è il caso di COVID-19, tuttavia, perché SARS-CoV-2 antagonizza la produzione di IFN-I e porta a livelli inferiori alla norma di IFN-I, in particolare IFN-β, nel sangue anche in pazienti con malattia grave. Quindi, sembra improbabile che l’eccessiva produzione di citochine proinfiammatorie come l’interleuchina-6 rilevata durante la grave malattia da COVID-19 sia mediata da IFN-I. Inoltre, è da notare che i pazienti con malattia grave hanno spesso alti livelli di autoanticorpi contro l’IFN-I. Questa scoperta implica che la gravità della malattia in questi pazienti è associata a una scarsità di IFN-I durante le prime fasi dell’infezione. A sostegno di questa nozione, vi sono prove accumulate che l’infusione di IFN-I esogeno è efficace quando somministrato all’inizio della malattia e anche quando somministrato a scopo profilattico, specialmente per via intranasale. L’importante questione se la terapia con IFN-I somministrata tardivamente nella malattia esacerba la patogenesi o sia semplicemente inefficace in questa fase non è ancora chiara. Attualmente, tuttavia, contrariamente ad altri virus, ci sono poche o nessuna prova che l’IFN-I abbia un effetto patogeno durante l’infezione da SARS-CoV-2.
Ad oggi, non siamo stati in grado di individuare prove dirette sulla produzione di IFN-I dopo la vaccinazione contro l’infezione da SARS-CoV-2. Ciò è più che probabile, tuttavia, dato che altri vaccini mRNA sono noti per essere potenti induttori di IFN-I. Pertanto, sorge la domanda chiave se una forte produzione di IFN-I spieghi gli effetti collaterali dei vaccini COVID-19. Nel considerare questa domanda, va notato che l’IFN-I è stato utilizzato terapeuticamente per molti anni, attualmente per il trattamento dell’epatite B e C e della sclerosi multipla. In questi contesti, l’iniezione di IFN-I provoca lo stesso modello prominente di febbre, mal di testa e affaticamento degli attuali vaccini COVID-19. Inoltre, se usata ripetutamente, la somministrazione terapeutica di IFN-I può anche portare a depressione e rallentamento cognitivo e quindi imitare da vicino la condizione clinica ancora poco conosciuta della sindrome da stanchezza cronica. Dato che l’IFN-I stimola la sintesi di molte diverse citochine e chemochine, non è ancora chiaro quale di questi effetti a valle spieghi i sintomi della somministrazione di IFN-I.
L’idea che le risposte immunitarie efficaci in SARS-CoV-2 e altri agenti patogeni siano dipendenti dall’IFN-I pone la domanda su come i vaccini inducano l’immunità. Oltre al riconoscimento da parte del recettore delle cellule T dell’antigene [peptidi associati al complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)] sulle DC, le cellule T necessitano di un “secondo segnale” per attivare una risposta immunitaria produttiva; questo segnale deriva dal contatto delle molecole CD28 delle cellule T con le molecole CD80 e CD86 su DC. Senza tale costimolazione, la risposta delle cellule T può portare alla tolleranza piuttosto che all’immunità. Quindi, una caratteristica obbligatoria di un vaccino di successo è che, oltre a fornire una fonte di antigene, il vaccino deve contenere un “adiuvante” per indurre una forte up-regolazione delle molecole costimolatorie sulla DC dell’ospite. Come l’IFN-I, gli adiuvanti stimolano la DC legandosi ai PRR su queste cellule che segnalano alle cellule di attivarsi e di sovraregolare le molecole di costimolazione. Molti componenti dei patogeni hanno attività adiuvante, in particolare mRNA e DNA. Inoltre, l’attività adiuvante è notevole per Poly(I:C), un analogo sintetico dell’RNA a doppio filamento; oligodeossinucleotidi CpG, che sono brevi molecole di DNA sintetico a singolo filamento e l’adiuvante completo di Freund, una sospensione di micobatteri interi essiccati in olio minerale. In particolare, questi e altri adiuvanti contenenti acido nucleico sono inefficaci nei topi IFNAR -/- , indicando che questi adiuvanti operano stimolando la produzione di IFN-I. In effetti, l’IFN-I stesso è un potente adiuvante.
Da quanto sopra, è altamente probabile, sebbene non dimostrato, che gli effetti collaterali dei vaccini COVID-19 siano semplicemente un sottoprodotto di una breve esplosione della generazione di IFN-I concomitante con l’induzione di una risposta immunitaria efficace. In particolare, gli effetti collaterali variano considerevolmente a seconda dell’età e del sesso del ricevente, con effetti più gravi nelle femmine rispetto ai maschi e nei giovani rispetto agli anziani. Il punto da sottolineare qui è la sorprendente correlazione con la produzione di IFN-I. Pertanto, parallelamente all’intensità delle risposte immunitarie tipiche, la generazione di IFN-I è sostanzialmente più forte nelle femmine rispetto ai maschi e nelle persone più giovani rispetto agli anziani.
Per l’infezione da SARS-CoV-2, è stato menzionato in precedenza che i livelli di IFN-I sono bassi, il che riflette l’antagonismo del virus. Al contrario, i livelli di IFN-I sono generalmente elevati nell’infezione influenzale. Questa differenza può spiegare perché i sintomi “simil-influenzali” sono importanti per l’influenza, ma solitamente lievi durante l’infezione da SARS-CoV-2. Vale la pena notare, tuttavia, che gli attuali vaccini COVID-19 portano all’espressione selettiva solo della proteina spike, che non riesce ad antagonizzare l’IFN-I. Quindi, la produzione di IFN-I da parte dei vaccini potrebbe essere sensibilmente superiore rispetto alla stessa infezione da SARS-CoV-2, il che potrebbe spiegare perché i giovani tendono ad avere effetti collaterali sostanziali ai vaccini COVID-19, ma possono essere asintomatici durante SARS-CoV- 2 infezione. Ottenere dati diretti su questo problema è di ovvio interesse.
Alla luce di quanto sopra, la prospettiva di affaticamento e cefalea dopo la vaccinazione per COVID-19 dovrebbe essere considerata positivamente: come un necessario preludio a una risposta immunitaria efficace. Gli effetti collaterali della vaccinazione saranno quasi sempre lievi e transitori e indicheranno semplicemente che il vaccino sta facendo il suo lavoro di stimolare la produzione di IFN, lo stimolatore immunitario integrato nel corpo.
Fonte: Science
