Un team di ricercatori guidato dal dott. Kim V. Narry, Direttore del Center for RNA Research presso l’Institute for Basic Science (IBS), ha scoperto un meccanismo cellulare chiave che influenza la funzione dei vaccini a mRNA e delle terapie a mRNA. Il loro studio, recentemente pubblicato su Science, fornisce la prima comprensione completa di come i vaccini a mRNA vengono somministrati, elaborati e degradati all’interno delle cellule, una svolta che potrebbe aprire la strada a vaccini più efficaci e trattamenti basati sull’RNA.
L’RNA messaggero (mRNA) è il modello genetico che indica alle cellule come produrre proteine. Svolge un ruolo fondamentale nei vaccini a mRNA, come quelli utilizzati per il COVID-19, ed è anche uno strumento promettente per il trattamento di malattie come il cancro e disturbi genetici. Quando l’mRNA estraneo, come quelli nei vaccini a mRNA, entra nelle cellule, deve eludere i meccanismi di difesa naturali dell’organismo per essere efficace. Tuttavia, i meccanismi dettagliati con cui l’mRNA viene regolato all’interno delle cellule sono rimasti in gran parte sconosciuti.
Il team di ricerca ha impiegato lo screening knockout basato su CRISPR per identificare i fattori cellulari coinvolti nella somministrazione di mRNA nelle cellule. Questo approccio, che utilizza una libreria CRISPR mirata a 19.114 geni, ha rivelato tre fattori chiave che facilitano l’assorbimento cellulare o la sorveglianza di mRNA esogeni:
– in primo luogo, il team ha scoperto che l’eparan solfato (HSPG), una glicoproteina solfatata presente sulla superficie cellulare, svolge un ruolo cruciale nell’attrarre gli LNP e facilitare l’ingresso dell’mRNA nella cellula.
– in secondo luogo, hanno identificato la V-ATPasi, una pompa protonica nell’endosoma, che acidifica la vescicola e fa sì che le LNP acquisiscano una carica positiva, consentendo loro di interrompere temporaneamente la membrana endosomiale e rilasciare l’mRNA nel citoplasma per essere espresso.
– infine, lo studio ha scoperto il ruolo di TRIM25, una proteina coinvolta nel meccanismo di difesa cellulare. TRIM25 si lega e induce la rapida degradazione degli mRNA esogeni, impedendone la funzione.
Quindi, come fanno i vaccini a mRNA a eludere questa difesa cellulare?
Una scoperta fondamentale dello studio è stata che le molecole di mRNA contenenti una speciale modifica chiamata N1-metilpseudouridina (m1Ψ), che ha ricevuto il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2023, possono eludere il rilevamento di TRIM25. Questa modifica impedisce a TRIM25 di legarsi all’mRNA, migliorando la stabilità e l’efficacia dei vaccini a mRNA. Questa scoperta non solo spiega come i vaccini a mRNA eludono i meccanismi di sorveglianza cellulare, ma sottolinea anche l’importanza di questa modifica nel migliorare il potenziale terapeutico dei trattamenti basati sull’mRNA.
Inoltre, la ricerca ha evidenziato il ruolo critico degli ioni protonici in questo processo. Quando gli LNP rompono la membrana endosomiale, gli ioni protonici vengono rilasciati nel citoplasma, che attiva TRIM25. Questi ioni protonici agiscono come un segnale che allerta la cellula dell’RNA estraneo invasore, che a sua volta innesca una risposta di difesa. Questo è il primo studio a dimostrare che gli ioni protonici fungono da molecole di segnalazione immunitaria, fornendo nuove intuizioni su come le cellule si proteggono dall’RNA estraneo.
Spiegano gli autori:
“Gli RNA esogeni, inclusi gli mRNA terapeutici e gli RNA virali, devono superare le barriere e le difese cellulari per entrare nelle cellule e sintetizzare le proteine. Le attuali tecnologie cliniche degli mRNA utilizzano nanoparticelle lipidiche ionizzabili (LNP) per fornire mRNA trascritto in vitro (IVT) con un cappuccio 5′, coda poli(A) e modifica N 1 -metilpseudouridina (m1Ψ), che migliorano la produzione di proteine. I lipidi ionizzabili negli LNP diventano positivamente carichi all’acidificazione dell’endosoma, innescando la rottura endosomiale e rilasciando mRNA nel citosol. Queste innovazioni hanno migliorato sostanzialmente l’espressione transgenica, stabilendo l’mRNA come piattaforma terapeutica trasformativa. Tuttavia, nonostante le ampie applicazioni dell’LNP-mRNA, i meccanismi regolatori rimangono poco compresi. Una comprensione più approfondita dei processi cellulari che governano il ciclo di vita degli RNA esogeni è importante per far progredire la terapia a mRNA”.
Il Dott. Kim V. Narry ha sottolineato l’importanza di comprendere questi processi, affermando: ” Comprendere come le cellule rispondono ai vaccini a mRNA è fondamentale per migliorare le terapie a mRNA. Per sviluppare trattamenti a RNA efficaci, dobbiamo trovare modi per aggirare i meccanismi di difesa cellulare e sfruttare efficacemente il sistema endosomiale “.
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Questa ricerca, pubblicata su Science il 3 aprile, non solo apre la strada a una somministrazione più efficiente di vaccini mRNA, ma offre anche un quadro per lo sviluppo futuro di terapie basate sull’RNA. I risultati sottolineano l’importanza critica dell’intervento precoce e forniscono nuove direzioni per lo sviluppo di trattamenti più efficaci per una varietà di malattie.
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Fonte: Science