Vaccini a mRNA-Immagine Credit Public Domain-
Le alterazioni che aiutano l’RNA messaggero nei vaccini a mRNA a persistere nelle cellule viventi possono ostacolare la sintesi proteica.
Anche dopo i miliardi di dosi somministrate durante la pandemia, i vaccini a RNA messaggero (mRNA) riservano ancora sorprese. Uno studio pubblicato oggi, rivela che potrebbero inaspettatamente indurre le cellule a produrre piccole quantità di proteine non intenzionali. Non ci sono prove che questi errori compromettano la sicurezza dei vaccini COVID-19, che hanno salvato milioni di vite, e i ricercatori hanno già proposto una soluzione che potrebbe aiutare a rendere i futuri vaccini o farmaci basati sugli mRNA più sicuri e ancora più efficaci.
Altri scienziati affermano che non c’è nulla di allarmante nel nuovo lavoro riportato oggi su Nature e concordano sul fatto che potrebbe aiutare a migliorare la progettazione dei trattamenti a base di mRNA ancora in fase di sviluppo. “Lo studio fornisce nuove informazioni su come le cellule producono proteine da mRNA sia naturale che artificiale”, ha detto a Science Media Centre del Regno Unito, il virologo Stephen Griffin dell’Università di Leeds. Ha aggiunto che “alcuni dei futuri usi terapeutici più ampi della tecnologia RNA oltre ai vaccini potrebbero comportare dosaggi più elevati e più frequenti, quindi è necessario affrontare tutti i possibili problemi”.
I filamenti di mRNA trasmettono i progetti codificati nei geni delle cellule ai loro meccanismi per la produzione delle proteine chiamati ribosomi. I ribosomi leggono l’mRNA tre basi alla volta, e ciascuno di questi cosiddetti codoni specifica un amminoacido nella proteina. I potenziali vaccini e terapie a mRNA sono costituiti da mRNA artificiale che contiene la ricetta per una proteina specifica. Per i vaccini, l’obiettivo è generare una risposta immunitaria alla proteina, ad esempio la proteina spike del coronavirus pandemico. Le terapie basate sull’mRNA mirano a indurre le cellule di una persona a produrre una proteina in grado di curare una malattia.
Ma poiché “l’RNA estraneo di solito significa che un virus sta attaccando“, le cellule tendono a riconoscerlo e distruggerlo. Katalin Karikó e Drew Weissman dell’Università della Pennsylvania decenni fa scoprirono che se alteravano una delle basi dell’mRNA, sostituendo l’uridina con la pseudouridina, il filamento modificato poteva sfuggire alla distruzione abbastanza a lungo da consentire alle cellule di produrre la proteina desiderata. La ricerca, per la quale i ricercatori domenica riceveranno il premio Nobel in Svezia, ha contribuito ad accelerare lo sviluppo di potenziali vaccini e terapie a base di mRNA .
Tuttavia, il nuovo lavoro rileva che la strategia di modifica dell’RNA presenta un problema. I tossicologi dell’Università di Cambridge Anne Willis e James Thaventhiran e i loro colleghi si sono chiesti quale effetto la pseudouridina potrebbe avere sul processo di produzione delle proteine. I ribosomi a volte traducono gli mRNA naturali in modo errato e i ricercatori volevano sapere se tali errori fossero più comuni quando vengono inserite basi alterate. Hanno progettato mRNA che spingerebbero le cellule in una piastra di laboratorio a produrre una proteina fluorescente solo se un ribosoma “scivola” e inizia a leggere i codoni di tre lettere in modo errato, un errore noto come frameshift. Con gli mRNA naturali, questo produce tipicamente proteine inattive che vengono scomposte dalla cellula.
I ricercatori hanno scoperto che gli mRNA contenenti la forma di pseudouridina utilizzata nei vaccini COVID-19 di Pfizer e Moderna avevano molte più probabilità di indurre proteine frameshifted rispetto agli mRNA con uridine normali. Nei loro esperimenti, circa l’8% delle proteine prodotte dai loro mRNA sperimentali erano frameshifted.
Per verificare se lo stesso effetto si verifica nel corpo, il team ha confrontato le reazioni immunitarie dei topi vaccinati con il vaccino a mRNA COVID-19 prodotto da Pfizer o con un vaccino a base di DNA meno utilizzato di AstraZeneca. I ricercatori hanno scoperto che i topi vaccinati con Pfizer generavano anticorpi contro le proteine derivate dal frameshift, mentre gli animali vaccinati con il vaccino AstraZeneca no.
I ricercatori hanno poi esaminato le risposte immunitarie di 20 persone che hanno ricevuto il vaccino AstraZeneca e 21 che hanno ricevuto il vaccino Pfizer. I campioni di sangue di circa un terzo dei destinatari di Pfizer hanno mostrato una reazione immunitaria alle proteine frameshifted, mentre nessuno dei campioni di destinatari di AstraZeneca lo ha fatto. “Nessuna delle persone ha riportato effetti collaterali derivanti dal proprio particolare vaccino e non ci sono prove“, affermano i ricercatori, “che la proteina frameshifted sia dannosa”.
Il team di Cambridge ha sottolineato in una conferenza stampa che il suo lavoro non indica che i vaccini COVID-19 siano pericolosi. In effetti, Karikó osserva che i cambiamenti di quadro si verificano spesso in modo naturale quando le cellule infette producono proteine virali. “Queste proteine frame-shifted possono ampliare naturalmente la risposta immunitaria del corpo”, dice, “quindi è possibile che i vaccini COVID-19 mirati alle spike possano persino ottenere una spinta dalla lettura errata”. Alla domanda sul nuovo studio, Pfizer non ha commentato direttamente i suoi risultati, ma in una dichiarazione ha affermato che i suoi vaccini hanno un “profilo rischio-beneficio positivo”. Un portavoce di Moderna ha rifiutato di commentare.
Ma Thaventhiran afferma che il frameshifting potrebbe essere più importante in altre applicazioni della tecnologia mRNA come i vaccini contro il cancro, progettati per innescare risposte immunitarie a proteine specifiche del tumore. È probabile che i malati di cancro abbiano ricevuto altri trattamenti che alterano la loro immunità, quindi potrebbero essere più vulnerabili alle proteine errate e alle eventuali reazioni immunitarie che potrebbero innescare.
Ulteriori esperimenti condotti dal team di Cambridge hanno suggerito una ragione per questi cambiamenti di quadro e un possibile modo per evitarli. Il gruppo ha scoperto che i ribosomi rallentano quando incontrano la pseudouridina, soprattutto quando la sequenza ne contiene diversi di seguito. “Ciò è probabilmente dovuto al fatto che le basi alterate “non si adattano così bene” ai ribosomi come quelle standard, il che aumenta la possibilità di spostamenti di struttura”, dice Willis. “Ma c’è una soluzione semplice“, dicono i ricercatori. “Poiché l’mRNA può utilizzare diversi codoni per un dato amminoacido, le molecole possono essere progettate per evitare i codoni soggetti a scivolamento. Ad esempio, i progettisti di mRNA possono utilizzare la sequenza UUC (due pseudouridine e una citidina) invece di UUU (tre pseudouridine). Entrambi codificano per lo stesso amminoacido, ma il primo dovrebbe produrre meno errori”, dice Willis.
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I ricercatori hanno sviluppato un algoritmo che identifica le sequenze potenzialmente problematiche e le sostituisce con altre che meno probabilità di causare scivolamenti. “A causa dei codoni sinonimi, viene comunque prodotta la stessa proteina, ma in modo più accurato”, afferma Willis.
Rolf Marschalek, biologo molecolare dell’Università Goethe di Francoforte, dice che vorrebbe vedere più prove prima di convincersi che i frameshift siano un problema significativo per gli mRNA modificati. Concorda, tuttavia, sul fatto che il nuovo lavoro non è motivo per preoccuparsi per la sicurezza dei vaccini mRNA contro il COVID-19. “Un problema ancora più grande è il fatto che le persone sottovalutino la variante Omicron e non ricevano il booster aggiornato”, afferma.
Fonte:Science
