Ogni anno circa 10.000 vittime di ustioni negli Stati Uniti subiscono una reazione infiammatoria acuta e muoiono per infezioni correlate alle ustioni, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.
Ora uno studio appena pubblicato da un gruppo di ricerca del laboratorio dell’illustre Prtof. Bruce Hammock, dell’Università della California, Davis e del Dipartimento di Chirurgia, dell’Università di Cincinnati College of Medicine (UC CoM), ha identificato un meccanismo regolatorio chiave nell’infiammazione che può portare a nuovi obiettivi per risolvere tale infiammazione e l’infiammazione dei pazienti con sepsi, cancro e COVID.
Nella ricerca pubblicata nell’attuale edizione di Proceedings of the National Academy of Sciences, gli scienziati hanno annunciato di aver scoperto un percorso che regola la risposta immunitaria dopo infezioni o lesioni, come le ustioni. La disregolazione di questo percorso potrebbe differenziare coloro che sono a rischio di sepsi fatale o aiutare a identificare gli obiettivi per risolvere questa infiammazione non regolata.
“Siamo molto entusiasti dei risultati di questo documento e degli impatti di vasta portata che potrebbe avere sulla comprensione di un passaggio normativo chiave nella risposta immunitaria”, ha affermato l’autrice e ricercatrice co-lead Cindy McReynolds del laboratorio Hammock e Direttrice della ricerca presso EicOsis, una società con sede a Davis fondata da Hammock, l’autore corrispondente della pubblicazione, è stato coinvolto nella ricerca sugli enzimi per più di 50 anni.
Il team, composto da otto membri, utilizzando un modello di roditore, ha scoperto che i metaboliti dell’acido linoleico formati dall’enzima, l’epossido idrolasi solubile (sEH), provocano un’infiammazione dannosa dopo la lesione. Questi metaboliti, noti come mediatori lipidici, regolano l’infiammazione, la pressione sanguigna e il dolore. I farmaci che inibiscono l’enzima sEH e risolvono l’infiammazione potrebbero portare a un migliore esito per il paziente.
“Il nostro lavoro precedente ha identificato che questi stessi mediatori lipidici erano sovraregolati nelle infezioni gravi da COVID e ora stiamo scoprendo che questi composti svolgono un ruolo nel modulare la risposta immunitaria in modo che il corpo non sia in grado di combattere le infezioni o rispondere adeguatamente al trauma senza portare a una reazione eccessiva potenzialmente fatale“, ha affermato McReynolds, che ha conseguito un dottorato in farmacologia e tossicologia presso la UC Davis.
“Questa disregolazione ha conseguenze fatali in malattie gravi come COVID, cancro, sepsi, ustione, dove i tassi di mortalità possono raggiungere il 40% nei casi più gravi“, ha affermato. “Una comprensione di questi percorsi può aiutare a identificare i pazienti a rischio di sviluppare malattie gravi o identificare nuovi bersagli terapeutici per il trattamento“.
“Lo squilibrio immunologico che vediamo in molti casi di gravi ustioni, traumi e sepsi rappresenta un’enorme sfida clinica poiché non abbiamo la comprensione di come diagnosticarlo e trattarlo”, ha affermato il co-autore principale dello studio, il Dr. Christian Bergmann, ex UC CoM’s Dipartimento di Chirurgia e ora in Germania presso il Dipartimento di Chirurgia traumatica, chirurgia della mano, plastica e ricostruttiva, dell’Università di Ulm. “Con questo lavoro, riveliamo un importante meccanismo di come le cellule immunitarie sono funzionalmente disabilitate dai metaboliti derivati da sEH dell’acido linoleico“.
“I composti naturali che stiamo studiando in questo articolo sono metaboliti dell’acido linoleico (LA), un acido grasso essenziale di cui il corpo ha bisogno in quantità molto piccole per sopravvivere ed è disponibile solo attraverso la dieta”, ha spiegato McReynolds. “A concentrazioni più basse, questi metaboliti sono necessari per regolare la termogenesi e la salute del cuore, ma promuovono l’infiammazione a concentrazioni più elevate. L’acido linoleico è più stabile e molto più economico degli acidi grassi polinsaturi a catena più lunga, quindi gli alimenti pesantemente trasformati hanno un contenuto di LA più elevato per aumentare la durata di conservazione. Inoltre, le pratiche agricole, come l’alimentazione degli animali con diete a base di mais, hanno aumentato la LA nelle carni e nei prodotti lattiero-caseari”.
“Di conseguenza, stiamo consumando la più alta quantità di acido linoleico e abbiamo la più alta concentrazione registrata di LA nel nostro tessuto adiposo, in tutta la storia umana”, ha detto McReynolds. “Mentre i nostri corpi rispondono allo stress o alle malattie, metabolizziamo LA nei metaboliti regolatori che sono stati monitorati in questo documento. A concentrazioni più elevate, il sistema immunitario non è stato in grado di rispondere adeguatamente alle infezioni, promuovendo così una risposta immunitaria sostenuta. Queste osservazioni sono importanti nelle malattie infiammatorie, come sepsi e COVID, ma potrebbero anche essere importanti per comprendere molte delle malattie croniche in aumento che stiamo vedendo nella nostra popolazione”.
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La ricerca, intitolata “sEH-Derived Metabolites of Linoleic Acid Drive Pathologic Inflammation while Impairing Key Innate Immune Cell Function in Burn Injury“, sono co-autori di Debin Wan, ex laboratorio Hammock e ora scienziato presso Escape Bio, San Francisco, Nalin Singh del laboratorio Hammock e tre ricercatori dell’UC CoM: Charles Caldwell, Professore e Direttore, Divisione di Ricerca, Dipartimento di Chirurgia; Dorothy Supp, Professore a contratto presso il Dipartimento di Chirurgia e membro dello staff scientifico dello Shriners Children’s Ohioe Holly Goetzman, principale assistente di ricerca nel laboratorio Caldwell.
“Il dolore cronico è un enorme carico emotivo ed economico per oltre 100 milioni di persone negli Stati Uniti”, ha affermato Hammock, che ha un incarico congiunto con il Dipartimento di Entomologia e Nematologia e l’UC Davis Comprehensive Cancer Center. “Il dolore estremo e mal trattato che ho osservato come ufficiale medico che lavorava in una clinica per ustioni nell’esercito è per me un fattore importante per tradurre la ricerca di laboratorio per aiutare i pazienti con dolore grave e a rischio di sepsi”. Un’altra grande influenza: sua madre ha prestato servizio per 15 anni come infermiera in un centro ustionati di un ospedale pediatrico, prendendosi cura di centinaia di pazienti.
Hammock ha fondato EicOsis nel dicembre 2011 per promuovere trattamenti orali nuovi, sicuri ed efficaci per i pazienti che soffrono di dolore e infiammazione. La LLC sta sviluppando una nuova classe di analgesici orali non narcotici basati sull’inibizione dell’enzima solubile epossido idrolasi. Sono in corso studi clinici sull’uomo per testare il farmaco candidato, EC5026, una piccola molecola di prima classe che inibisce potentemente sEH. Gli inibitori della sEH hanno già dimostrato di essere efficaci per il dolore infiammatorio e neuropatico negli animali, senza apparenti reazioni avverse o di dipendenza.
Fonte: PNAS
