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News-Medical parla con il Professor Michele Vendruscolo della sua ricerca che utilizza anticorpi per rilevare la malattia di Alzheimer e che potrebbe aiutare a migliorare la scoperta di farmaci.
Cosa ti ha portato alla ricerca su anticorpi e morbo di Alzheimer?
Professor Michele Vendruscolo : “Gli anticorpi possono essere visti come una soluzione eccezionale che la natura ha trovato al problema del riconoscimento molecolare. Come tali, hanno una capacità fenomenale di legarsi alle loro molecole bersaglio. Abbiamo quindi deciso di sfruttare il loro potere di riconoscere gli oligomeri beta amiloidi, che sono particelle sfuggenti strettamente associate alla malattia di Alzheimer.
Il morbo di Alzheimer
Cosa succede nella malattia di Alzheimer?
Professor Michele Vendruscolo: “La compromissione cognitiva e funzionale causata dalla malattia di Alzheimer può essere ricondotta a un danno neuronale progressivo nei pazienti. Le origini di questo danno sono ancora dibattute, ma molti pensano che siano legate all’aggregazione aberrante delle proteine nel cervello degli individui colpiti”.
Cosa sono gli oligomeri beta-amiloidi?
Professor Michele Vendruscolo: “Tra le proteine che si aggregano nella malattia di Alzheimer, un posto molto speciale è occupato da un particolare frammento proteico noto come beta-amiloide. La beta-amiloide si accumula in placche caratteristiche che si trovano nel cervello dei malati di Alzheimer. Sebbene la presenza di queste placche sia un segno distintivo della malattia, la maggiore tossicità per i neuroni e altre cellule cerebrali proviene da insiemi molto più piccoli di beta-amiloide, noti come oligomeri amiloidi.
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Al momento non esiste alcun trattamento per prevenire, arrestare o rallentare l’Alzheimer. Perché i progressi nella malattia di Alzheimer sono stati così difficili?
Professor Michele Vendruscolo: “L’Alzheimer è una malattia legata all’età che può essere associata alla progressiva compromissione del complesso sistema di controllo della qualità nei nostri corpi che mantiene le proteine nei loro stati funzionali. Poiché questo sistema è composto da centinaia, se non migliaia, di componenti diversi, è stato molto difficile individuare obiettivi attuabili per l’intervento terapeutico”.
Qual’ è l’ipotesi dell’amiloide e perché non è stata convalidata?
Professor Michele Vendruscolo: ” Secondo “l’ipotesi amiloide”, che è stata prevalente sul campo negli ultimi tre decenni, il processo di aggregazione crea piccoli gruppi di beta-amiloide che danno inizio a una serie di eventi patologici che alla fine portano alla morte dei neuroni. Un ruolo centrale nell’ipotesi dell’amiloide è svolto dagli oligomeri beta-amiloidi, che sono particelle altamente elusive che sono estremamente difficili da osservare. Senza conoscere con certezza le posizioni e il numero degli oligomeri, è stato estremamente difficile dimostrare o confutare l’ipotesi dell’amiloide”. Un esempio notevole è il fallimento degli studi clinici sui farmaci che hanno come target la beta-amiloide. Senza sapere se questi farmaci possono specificamente ridurre il numero di oligomeri nei pazienti trattati, non è possibile trarre conclusioni sulla validità dell’ipotesi amiloide”.
Perché è così importante sviluppare metodi quantitativi per riconoscere gli oligomeri?
Professor Michele Vendruscolo: “In effetti l’aspetto centrale dell’ipotesi dell’amiloide è che gli oligomeri beta-amiloidi siano i principali patogeni nella malattia di Alzheimer. In ogni caso, possono fungere da biomarcatori riferendo sulla progressione della malattia dai campioni dei pazienti. Potendo individuarli e quantificarli avremo un controllo molto maggiore sia sullo stato della malattia sia sull’efficacia dei trattamenti”.
Qual’è l’anticorpo che hai progettato e come lo hai progettato?
Professor Michele Vendruscolo: “L’anticorpo che abbiamo progettato è in grado di legarsi specificamente agli oligomeri beta-amiloidi, aprendo così la possibilità di rilevare la loro presenza e di quantificare il loro numero. Poiché questi oligomeri sono transitori ed altamente eterogenei, è molto difficile utilizzare i metodi di scoperta tradizionali per generare anticorpi in grado di legarli. Abbiamo quindi sviluppato un approccio computazionale che ci ha permesso di progettare razionalmente un anticorpo che si lega a una regione molto speciale di beta-amiloide accessibile negli oligomeri, ma non negli assiemi più grandi di questo frammento proteico”.
Vedi anche: Alzheimer: un gene contribuisce alla rottura della barriera emato-encefalica
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In che modo questo anticorpo riconosce la malattia di Alzheimer?
Professor Michele Vendruscolo: “L’anticorpo può essere usato per diagnosticare la malattia di Alzheimer rilevando la presenza di un numero aberrante di oligomeri”.
Cosa consente all’anticorpo di quantificare gli oligomeri in campioni sia in vitro che in vivo?
Professor Michele Vendruscolo: “Questa quantificazione è possibile perché l’anticorpo, in sostanza, si lega specificamente agli oligomeri anche in campioni complessi. Pertanto, esiste una correlazione tra eventi di legame e numeri di oligomeri”.
Come potrebbe essere usato questo strumento per scoprire più farmaci per il trattamento dell’Alzheimer e migliorare gli studi clinici?
Professor Michele Vendruscolo: “Ci sono almeno tre modi principali. Il primo è aiutare il processo di scoperta di farmaci, poiché misurando se un candidato farmaco può ridurre il numero di oligomeri in modelli preclinici, è possibile dimostrare un meccanismo d’azione coerente con l’ipotesi amiloide. Il secondo è nella selezione di pazienti per studi clinici nella fase presintomatica, prima della manifestazione del deterioramento cognitivo. In questo senso, gli oligomeri possono essere usati come biomarcatori. Il terzo è che si può monitorare l’efficacia di un farmaco nel ridurre il numero di oligomeri nei pazienti trattati rispetto al gruppo placebo e correlare questa riduzione agli endpoint cognitivi e funzionali primari”.
Vedi un futuro più luminoso per fare progressi nella ricerca sull’Alzheimer e in che modo la tua ricerca influenzerà qualsiasi progresso?
Professor Michele Vendruscolo: “Sono ottimista sull’ipotesi dell’amiloide e sulla possibilità che questo nuovo anticorpo possa contribuire a validarlo abilitando entrambi i programmi di scoperta di farmaci volti a ridurre gli oligomeri beta-amiloidi”.
Quali sono i prossimi passi per della tua ricerca?
Professor Michele Vendruscolo: “Consideriamo questo anticorpo come il primo di una serie di quelli sempre più potenti, che ora stiamo sviluppando”.
Dove possono trovare maggiori informazioni i lettori?
Professor Michele Vendruscolo: “Queste pagine web forniscono informazioni sulla nostra ricerca:
https://www.ch.cam.ac.uk/chemistry-of-health
https://www.cmd.ch.cam.ac.uk/
http://www-vendruscolo.ch.cam.ac.uk/”.
Fonte: NewsMedical
