Numerose evidenze hanno dimostrato che la Metformina, un farmaco usato per più di 50 anni per trattare il diabete di tipo 2, è anche in grado di prevenire o rallentare la crescita di alcuni tumori; ma il meccanismo dietro i suoi effetti antitumorali è sconosciuto. Ora un team di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) ha individuato un percorso che sembra essere alla base della capacità della metformina sia di bloccare la crescita delle cellule tumorali umane che di estendere la durata della vita del C.elegans ascaride, il che implica che un unico percorso genetico gioca un ruolo importante in una vasta gamma di organismi.
( Vedi anche:La metformina inibisce la progressione del carcinoma pancreatico).
“Abbiamo scoperto che la metformina riduce il traffico di molecole dentro e fuori dal nucleo, il ‘centro informazioni’ della cellula’,” dice Alexander Soukas, del Centro MGH for Human Genetic Research e autore senior dello studio pubblicato il 15 dicembre dalla rivista Cell. “Il traffico nucleare ridotto si traduce nella capacità del farmaco di bloccare la crescita del cancro ed è incredibilmente, anche responsabile della capacità della metformina di estendere la durata della vita “.
La capacità della metformina di ridurre la glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 sembra essere il risultato dagli effetti del farmaco sul fegato ossia sulla riduzione della capacità dell’organo di produrre il glucosio per il rilascio nel flusso sanguigno. Diverse ricerche hanno dimostrato che questo è il risultato della capacità della metformina di bloccare l’attività dei mitocondri, strutture che servono come centrale energetica della cellula. Questa spiegazione sembra essere abbastanza semplice, ma Soukas sostienne che sperimentazioni più recenti suggeriscono che il meccanismo è più complesso.
Diversi studi hanno dimostrato che gli individui che assumono la metformina hanno un rischio ridotto di sviluppare alcuni tipi di cancro. Prove cliniche in corso stanno testando l’effetto della metformina sui tumori della mammella, della prostata e del pancreas e diversi gruppi di ricerca stanno lavorando per identificare i suoi bersagli molecolari.
I ricercatori hanno scoperto che l’azione della metformina contro il cancro si basa su due elementi di un unico percorso genetico – il complesso dei pori nucleari, che permette il passaggio delle molecole dentro e fuori dal nucleo e un enzima chiamato ACAD10. In sostanza, la soppressione dell’ attività mitocondriale esercitata dalla metformina riduce l’energia cellulare, limitando il traffico di molecole attraverso il poro nucleare. Questo spegne un importante molecola che regola la crescita cellulare chiamata mTORC1, con conseguente attivazione di ACAD10, che rallenta la crescita e prolunga la vita dei C.elegans .
Nel melanoma umano e nelle cellule tumorali pancreatiche, i ricercatori hanno confermato che l’applicazione di farmaci della famiglia della metformina induce l’espressione ACAD10, un effetto da cui dipende la funzione del complesso dei pori nucleari. Senza il percorso di segnalazione completa – dalla soppressione mitocondriale, attraverso restrizione del poro nucleare, all’espressione di ACAD10 – le cellule tumorali non erano più sensibili agli effetti dei farmaci metformina-like.
“Sorprendentemente, questo percorso funziona in modo identico, sia nel prolungare la vita che nelle cellule tumorali umane”, dice Soukas, che è un assistente professore di medicina presso la Harvard Medical School. “I nostri esperimenti hanno mostrato due cose molto importanti: se si forza il poro nucleare a rimanere aperto o si elimina definitivamente ACAD10, la metformina non può più bloccare la crescita delle cellule tumorali. Ciò suggerisce che il poro nucleare e ACAD10 possono essere manipolati in specifiche circostanze per prevenire o addirittura curare alcuni tipi di cancro”.
“Il contributo essenziale di ACAD10 all’ azione antitumorale della metformina è molto intrigante”, dice Soukas. ” L’unico studio pubblicato sulla funzione di ACAD10 è legato ad una variante del gene per l’aumento del rischio di diabete di tipo 2, suggerendo che ACAD10 ha anche un ruolo nell’azione antidiabetica del farmaco. Quello che fa ACAD10 è un grande mistero che siamo molto interessati a risolvere. Determinare esattamente come ACAD10 rallenta la crescita delle cellule fornirà ulteriori spunti di riflessione su nuovi bersagli terapeutici per il cancro e, eventualmente, sul modo di manipolare il percorso per promuovere un invecchiamento sano”.
