Un team di ricercatori del Weill Cornell Medical College ha scoperto i passi molecolari che permettono al cancro del pancreas di diffondersi al fegato, l’evento che rende letale la forma più comune della malattia. La scoperta di questo processo può portare a trattamenti mirati che ritardano le metastasi e offre un nuovo biomarcatore che permette di identificare i primi segni di sviluppo del cancro del pancreas.
I tumori pancreatici sono tra i tumori più letali: solo il 6% dei pazienti sopravvive cinque anni dalla diagnosi, con un tasso di sopravvivenza media di soli sei anni.
Lo studio, pubblicato l’ 8 maggio su Nature Cell Biology, si concentra sugli esosomi che contengono proteine derivate dal cancro che contribuiscono alla preparazione di un ambiente fertile nel fegato, per la diffusione del cancro del pancreas.
” Ciò che rende questo tipo di tumore letale è che i pazienti in genere non presentano sintomi e non vengono diagnosticati se non quando il cancro è molto avanzato e le opzioni di trattamento sono limitate”, ha detto l’autore senior Dr. David Lyden.
Nello studio, i ricercatori hanno ricreato l’ambiente del cancro del pancreas in modelli di topo e hanno scoperto che gli esosomi stavano cercando la “strada verso il fegato”, già nelle prime fasi di sviluppo della malattia. Una volta nel fegato, gli esosomi sono stati catturati dalle cellule immunitarie residenti, chiamate Kupffer. Questo processo ha modificato l’espressione genica e la composizione proteica delle cellule kupffer e le ha istruite a produrre una potente proteina. Questa proteina a sua volta ha influenzato un gruppo di cellule inducendo fibrosi epatica che è un processo di guarigione delle ferite “eccessivamente esuberante” che può interferire con la normale funzione epatica e creare un ambiente fertile per la diffusione e la crescita del cancro.
Quando i ricercatori hanno indagato su come gli esosomi esercitano questi effetti sulle cellule, hanno scoperto che gli esosomi del cancro del pancreas contengono una proteina chiamata “fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi (MIF)”. Una volta che il team ha rimosso MIF dagli esosomi, ha notato che la creazione di un ambiente fibrotico-tumorale nel fegato, era stata bloccata.
“Nei modelli murini di progressione del cancro del pancreas, gli esosomi contenenti MIF vengono rilasciati in circolazione prima della comparsa di un carcinoma pancreatico riconosciuto e possono ‘educare’ il fegato, inducendo la fibrosi”, ha detto il primo autore dello studio Bruno Costa Silva, professore di biologia cellulare e dello sviluppo presso il Weill Cornell.
“I nostri risultati suggeriscono che un microambiente maturo per la metastasi è generato in una fase precedente della malattia, prima che essa venga diagnosticata”, ha aggiunto il ricercatore.
Una volta compreso questo processo, i ricercatori hanno tentato di bloccare ogni singolo passo in questa sequenza. “L’interruzione solo di una parte del processo in qualsiasi punto del circuito, ha diminuito le metastasi, una scoperta che potrebbe portare allo sviluppo di terapie multi-target che potrebbero prolungare la vita dei pazienti”, ha spiegato il Dottor Lyden.
I ricercatori hanno anche scoperto che MIF è altamente espresso negli esosomi circolanti nei pazienti che hanno avanzato cancro del pancreas. Quando hanno esaminato i campioni di sangue in pazienti affetti dalla condizione, gli scienziati hanno scoperto che i livelli di exosomal MIF erano molto più alti nei pazienti che hanno sviluppato le metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza metastasi. Questa firma proteica potrebbe essere utilizzata per prevedere quali pazienti affetti da cancro del pancreas potranno sviluppare le metastasi al fegato.
Queste scoperte sono state rese possibili da una collaborazione internazionale tra ricercatori del Weill Cornell Medical College, il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, University of Pennsylvania e Oslo University Hospital.
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| MIF-expressing pancreatic cancer exosomes induce/prepare liver metastasis. Pancreatic cancer exosomes induce liver fibrosis (fibronectin, green) and immune cells (macrophages, red) accumulate. Image credit: Dr. Bruno Costa da Silva and Dr. David Lyden | | |
Dal momento che il cinque per cento dei pazienti con diagnosi di pancreatite – una malattia caratterizzata da infiammazione – può sviluppare il cancro del pancreas, i ricercatori ritengono che MIF potrebbe anche servire come un biomarker per monitorare la progressione della malattia. Il Dr. Lyden ed il suo team stanno attualmente testando se la misurazione dei livelli MIF in esosomi isolati dal sangue dei pazienti è in grado di stimare con precisione il rischio di cancro del pancreas in pazienti con lesioni pancreatiche non maligne.Questo tipo di “biopsia liquida” potrebbe consentire ai medici di avviare trattamenti, come la resezione chirurgica preventiva nei pazienti a rischio, per evitare la progressione della malattia.
