Immagine: Mitochondri. Credit: Wikipedia commons.
Un team di ricerca AgriLife del Texas A&M ha buone notizie per i pazienti con disturbi da carenza di rame, in particolare i bambini con diagnosi di malattia di Menkes.
Una squadra guidata da James Sacchettini, Ph.D. Professore presso il e Welch Chair of Science e Vishal Gohil, Ph.D., Professore associato, entrambi del Dipartimento di Biochimica e Biofisica presso la Texas A&M University, ha pubblicato un articolo su Science che delinea le ultime scoperte su come l’uso del farmaco antitumorale Elesclomol si sia rivelato promettente per il trattamento delle carenze di rame nella malattia di Menkes.
“Con tutta la biologia connessa, è bello vedere questa ricerca innovativa dei dipartimenti di scienze della vita e dell’agricoltura stabilire una connessione significativa con un’area della salute umana”, ha affermato Patrick J. Stover, Ph.D., vice cancelliere del Texas A&M AgriLife, Preside del College of Agriculture and Life Sciences e Direttore di AgriLife Research.
Malattia di Menkes
Menkes è una rara malattia genetica che si verifica in circa 1 su ogni 50.000-300.000 nascite. I bambini piccoli con questo disturbo in genere muoiono entro tre anni a causa di una mutazione genetica che limita la capacità del loro corpo di assorbire e utilizzare il rame dalla loro dieta. La carenza di rame porta a gravi danni cerebrali e deficit neuromuscolari.
“I trattamenti sperimentali non sono stati efficaci nel superare i sintomi più gravi della malattia o la mortalità precoce”, ha detto Sacchettini. “Il nostro attuale lavoro che documenta l’efficacia di Elesclomol in un modello murino di malattia di Menkes ci porta un passo avanti verso gli studi clinici”, ha detto Gohil.
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Carenza di rame
“Normalmente, il rame viene acquisito attraverso la dieta da alimenti come pesce, carne di organi, noci e fagioli”, ha dichiarato Liam Guthrie, dottoranda nel laboratorio di Sacchettini e autore principale dell’articolo. Liam Guthrie ha spiegato che il rame dietetico viene normalmente assorbito nell’intestino, quindi esportato nel fegato per la distribuzione in tutto il corpo. Nella malattia di Menkes, questo processo è interrotto. Il rame assorbito dalle cellule intestinali deve essere esportato nel sangue da una proteina di trasporto del rame. Se quella proteina non funziona bene, a causa di mutazioni genetiche, il rame non può essere distribuito in varie parti del corpo. Il cervello, il cuore e altri tessuti diventano così carenti di rame. “E, quando il rame è carente in questi tessuti, alcuni enzimi non si attivano”, ha spiegato Gohil. “Uno di questi enzimi è il complesso mitocondriale di citocromo ossidasi, necessario per la produzione di energia”. “La citocromo ossidasi mitocondriale è un enzima presente in quasi tutte le cellule del nostro corpo e utilizza la maggior parte dell’ossigeno che respiriamo“, ha detto Gohil. “Questo enzima funziona solo se contiene rame”, ha spiegato. “Senza rame, l’enzima non funzionerà e il corpo smetterà di funzionare a causa della mancanza di produzione di energia”.
Alla ricerca di un farmaco
Gohil ha iniziato a lavorare a questo progetto nel 2012 e nel 2014 il suo team ha iniziato a concentrarsi sull’ Elesclomolo e ha dimostrato che il farmaco può fornire rame ai mitocondri e ripristinare la produzione del complesso proteico citocromo-ossidasi in lieviti e cellule umane carenti di rame, nonché nel pesce zebra. Nel 2017, Gohil Shivatheja Soma e il collega post dottorato Mohammad Zulkifli, Ph.D., hanno iniziato a collaborare con Guthrie, Andres Silva e altri del gruppo Sacchettini. Hanno iniziato a tradurre i risultati di laboratorio in un modello murino preclinico della malattia di Menkes. Il team si è concentrato sullo sviluppo di procedure per l’uso di Elesclomol per il trattamento di Menkes e sull’ottimizzazione delle strategie di trattamento per trovare le giuste dosi.“Questi erano esperimenti difficili e dispendiosi in termini di tempo che richiedevano precauzioni speciali perché lavoravamo con topi molto malati, quelli che portavano lo stesso tipo di mutazione degli umani con grave malattia di Menkes”, ha detto Guthrie. “Questi topi hanno mostrato sintomi molto simili ai bambini con la malattia. Speravamo che se avessimo potuto trattare con successo questi topi, saremmo stati in grado di tradurre le scoperte in neonati”.
Sacchettini ha affermato che il primo passo è stato quello di superare gli effetti collaterali dell’uso di un farmaco antitumorale per curare la malattia. Il grande passo avanti è arrivato quando il gruppo ha escogitato un nuovo modo di preparare il farmaco. “Abbiamo scoperto che mescolando Elesclomol con rame in una formulazione speciale, potremmo mantenere la nuova forma del farmaco solubile prima della somministrazione”, ha detto Guthrie. “Con questo approccio siamo stati in grado di aumentare notevolmente la sopravvivenza dei topi e, soprattutto, di normalizzare il loro sviluppo del cervello”. I collaboratori dell’Università del Maryland, guidati da Byung-Eun Kim, Ph.D., hanno dimostrato che l’Elesclomol potrebbe superare molto più dei semplici difetti nel trasportatore che causa la malattia di Menkes. Il farmaco ha anche preso di mira un secondo trasportatore di rame, uno implicato nello sviluppo di disturbi ipertrofici del cuore e del fegato nei topi e nell’uomo, indicando che le applicazioni terapeutiche di Elesclomol potrebbero non essere limitate alla malattia di Menkes. Il gruppo di Gohil e Michael Petris, Ph.D., dell’Università del Missouri, hanno dimostrato che l’Elesclomolo ha scortato il rame in diversi tessuti e lo ha consegnato agli enzimi che utilizzano il rame come il citocromo c ossidasi nei mitocondri.
Risultati promettenti
Attraverso questo meccanismo, Esclomol ha prevenuto il danno cerebrale e migliorato la sopravvivenza dei topi Menkes da soli 14 giorni a oltre 200 giorni.
C’è ancora molto lavoro da fare per la preparazione al trattamento dei neonati con la malattia di Menkes, ma Sacchettini e Gohil affermano di essere fiduciosi di poter presto estendere la sopravvivenza e la qualità della vita dei nati con questa malattia devastante.
Fonte: Science
