Immagine: oligodendrociti. Credito: Case Western Reserve School of Medicine.
La ricerca pubblicata oggi sulla rivista Nature, fornisce nuove conoscenze su come i farmaci possono riparare le cellule cerebrali danneggiate che causano disabilità nei pazienti con sclerosi multipla. Guidato dai ricercatori della Scuola di Medicina della Case Western Reserve University, lo studio suggerisce che nuovi bersagli farmacologici e potenziali candidati farmaci, in fase iniziale potrebbero essere rigenerativi per la sclerosi multipla e altre malattie neurologiche debilitanti.
La sclerosi multipla, una malattia cronica e progressiva che colpisce milioni di persone in tutto il mondo, è caratterizzata da danni alla guaina protettiva che circonda le cellule nervose. Senza questo strato isolante, chiamato mielina, le cellule nervose del cervello e del midollo spinale lottano per trasmettere impulsi elettrici. Di conseguenza, i pazienti con sclerosi multipla soffrono di una progressiva perdita delle capacità motorie, della vista e dell’equilibrio.
Il nuovo studio descrive come i farmaci agiscono per reintegrare la mielina distrutta dalla sclerosi multipla. Mentre il cervello è noto per avere una certa capacità di rigenerare la mielina durante le prime fasi della sclerosi multipla, questo processo di riparazione innato è sopraffatto dal progredire della malattia.
“Molti laboratori, tra cui Case Western Reserve, avevano identificato candidati farmaci che hanno dato il via alla formazione di nuova mielina, ma esattamente come ciascuna di queste molecole ha influenzato la funzione delle cellule cerebrali non era chiaro”, ha detto Drew Adams che con Thomas F. Peterson è Jr. Professore l Novel Therapeutics e Assistente Professore di genetica e scienze del genoma presso la Case Western Reserve University School of Medicine. “Siamo rimasti scioccati nello scoprire che quasi tutte queste molecole precedentemente identificate condividono la capacità di inibire specifici enzimi che aiutano a produrre il colesterolo.Questa intuizione riorienta gli sforzi per la scoperta di farmaci per questi nuovi bersagli “druggable” “.
Questo studio si basa sul lavoro precedente del co-autore Paul Tesar, del Dottor Donald e Ruth Weber Goodman, Professore di terapia innovativa e Professore associato di genetica e scienze del genoma presso la Case Western Reserve University School of Medicine. Nel lavoro riportato nel 2015 su Nature, Tesar ha identificato un farmaco tipicamente usato per trattare il piede dell’atleta, chiamato miconazolo, come potente potenziatore della nuova mielina.
Nel presente studio, le squadre guidate da Adams e Tesar hanno dimostrato che il miconazolo migliora la formazione della mielina inibendo un enzima utilizzato dalle cellule staminali del cervello per produrre il colesterolo. Successivi esperimenti hanno identificato più di 20 nuovi farmaci migliorano la formazione di mielina inibendo gli enzimi produttori di colesterolo strettamente correlati. Sorprendentemente, i farmaci identificati in precedenza dai laboratori di tutto il mondo per l’aumento della nuova mielina inibivano anche questi stessi enzimi. “L’idea che quasi tutti i farmaci candidati che promuovono la riparazione della mielina inibiscano gli stessi target, rappresenta un nuovo paradigma coraggioso per il campo dell ricerca e può reindirizzare il corso degli sforzi per la scoperta di farmaci”, ha detto Tesar.
“Normalmente, i percorsi cellulari sono diagrammi incrociati e complessi, ma la biosintesi del colesterolo è lineare”, ha detto Adams, che è anche uno studioso del Monte Sinai. “C’è solo un modo e una via d’uscita, quindi quando blocchi gli enzimi nella via del colesterolo, i metaboliti si accumulano semplicemente”. Nel laboratorio di Adams, gli autori principali Zita Hubler e Dharmaraja Allimuthu, potevano rilevare distinti intermediari del colesterolo mentre si accumulavano, e individuare quali enzimi venivano bloccati da quali farmaci.
In particolare, diversi farmaci hanno accelerato la riparazione della mielina in modelli murini di sclerosi multipla. Esperimenti di topi sono stati eseguiti in collaborazione con Robert H. Miller, Ph.D., Vivian Gill Distinguished Research Professor e Professore di anatomia e biologia cellulare presso la George Washington University School of Medicine and Health Sciences.
( Vedi anche: Trovata una chiave molecolare per ritardare la progressione della sclerosi multipla).
Per misurare la formazione della mielina umana in laboratorio, il team ha utilizzato un nuovo modello di coltura di cellule nervose tridimensionali che simula da vicino il tessuto cerebrale umano. Anche qui, i farmaci candidati promuovevano la formazione della mielina umana bloccando gli enzimi del colesterolo. Uno studio che descrive questo modello innovativo, sviluppato nel laboratorio di Tesar, è stato anche pubblicato oggi su Nature Methods.
“Insieme questi studi forniscono nuovi bersagli farmacologici, nuovi farmaci candidati e nuovi biomarcatori del colesterolo per favorire lo sviluppo di farmaci che possono reintegrare la mielina persa in pazienti con sclerosi multipla e malattie correlate“, ha affermato Adams. La nuova comprensione della riparazione della mielina fornisce un promettente nuovo percorso verso nuovi trattamenti per la sclerosi multipla.
Fonte: Nature
