Una nuova alba per l’Alzheimer

Alzheimer-Immagine Credit Public Domain-

I ricercatori stanno studiando la connessione tra la senescenza cellulare e la malattia di Alzheimer. Queste cellule invecchiate e disfunzionali, note per causare danni alle cellule sane vicine, sono state osservate nei pazienti con Alzheimer. Riutilizzando un farmaco antitumorale (Dasatinib) e combinandolo con un antiossidante (Quercetina), i primi risultati indicano il potenziale della combinazione nel prendere di mira queste cellule.

Secondo l’Alzheimer’s Association, la malattia di Alzheimer è la causa più comune di demenza e colpisce più di 6,5 milioni di americani. Per trovare trattamenti efficaci e rallentare la progressione di questa malattia debilitante, i ricercatori hanno fatto molti progressi nello sviluppo di nuovi farmaci che colpiscono le placche di beta-amiloide, uno dei tratti distintivi del morbo di Alzheimer. Le placche di beta-amiloide sono accumuli di frammenti di proteine ​​cerebrali, che possono avere un impatto sulla cognizione. Tuttavia, questi farmaci recenti hanno prodotto solo risultati modesti.

I risultati dello studio sono stati pubblicati il ​​7 settembre sulla rivista Nature Medicine.

Comprendere la senescenza cellulare

Le cellule senescenti sono cellule vecchie e malate che non riescono a ripararsi adeguatamente e non muoiono quando dovrebbero. Funzionano invece in modo anomalo e rilasciano sostanze che uccidono le cellule sane circostanti e causano infiammazioni. Nel corso del tempo, continuano ad accumularsi nei tessuti di tutto il corpo contribuendo al processo di invecchiamento, al declino neurocognitivo e al cancro.

“Nel 2018, abbiamo trovato prove di cellule senescenti nel morbo di Alzheimer umano“, ha affermato Miranda Orr, Ph.D., Professore associato di gerontologia e medicina geriatrica presso la Wake Forest University School of Medicine. “Nei modelli murini, abbiamo anche scoperto che queste cellule contribuiscono alla perdita di cellule cerebrali, all’infiammazione e al deterioramento della memoria”.

Riutilizzare i farmaci esistenti per il trattamento

I ricercatori hanno riproposto un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration statunitense progettato per eliminare le cellule tumorali (Dasatinib) in combinazione con un flavonoide, un antiossidante di origine vegetale (Quercetina).

“La nostra ricerca precedente ha dimostrato che la combinazione di questi due farmaci prende di mira le cellule senescenti e consente loro di morire”, ha detto Orr. “Sappiamo che questi farmaci in combinazione hanno eliminato le cellule cerebrali senescenti nei modelli murini di Alzheimer e avevano già dimostrato di essere sicuri in pazienti con altri disturbi“.

Risultati della sperimentazione di Fase I

Per lo studio attuale, che è stato co-diretto da Mitzi Gonzales, Ph.D., dell’Health Science Center dell’Università del Texas a San Antonio, il gruppo di ricerca ha arruolato cinque partecipanti di età pari o superiore a 65 anni con sintomi di malattia di Alzheimer in stadio iniziale. I partecipanti hanno ricevuto Dasatinib orale più Quercetina per due giorni consecutivi, seguiti da due settimane senza farmaci. Il ciclo si è ripetuto sei volte per un totale di 12 settimane.

“Il nostro obiettivo principale era determinare se i farmaci penetravano nel sistema nervoso centrale“, ha detto Orr. “Abbiamo raccolto campioni di liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti prima che fosse somministrata la prima dose del medicinale e dopo la somministrazione dell’ultima dose del medicinale“.

Il gruppo di ricerca ha inoltre raccolto dati sulla sicurezza e sull’efficacia dei due farmaci monitorando gli effetti collaterali. I ricercatori hanno valutato i biomarcatori di senescenza nel liquido cerebrospinale e nel sangue e hanno anche valutato la cognizione e le immagini cerebrali dei pazienti prima del trattamento e dopo aver completato lo studio di 12 settimane.

Hanno scoperto che sia i livelli di Dasatinib che quelli di Quercetina sono aumentati nel sangue e che il Dasatinib è stato rilevato nel liquido cerebrospinale in quattro soggetti. La quercetina non è stata rilevata nel liquido cerebrospinale di nessun partecipante.

“Abbiamo anche stabilito che il trattamento era sicuro, fattibile e ben tollerato”, ha detto Orr. “Non ci sono stati cambiamenti significativi nella funzione cerebrale, come determinato valutando la memoria e l’imaging cerebrale, per fornire ulteriori prove che si tratta di una terapia sicura da valutare ulteriormente”.

I ricercatori hanno anche riscontrato prove che suggeriscono che la terapia di combinazione ha eliminato l’amiloide dal cervello e ridotto l’infiammazione nel sangue.

“Tuttavia, non dovremmo sovrainterpretare questi risultati”, ha detto Orr. “Poichè è stato coinvolto un piccolo numero di persone è non c’era un braccio placebo per confrontare i risultati”.

Approfondimenti e prospettive future

I ricercatori hanno anche notato un aumento dell’infiammazione nei biomarcatori del liquido cerebrospinale. Secondo Orr, una possibile spiegazione è un aumento transitorio dell’infiammazione quando le cellule senescenti vengono eliminate. Questo aumento potrebbe anche essere un indicatore della morte delle cellule senescenti o potrebbe potenzialmente indicare un’infiammazione associata al trattamento.

“Dovremo monitorare attentamente questo aspetto nel nostro prossimo esperimento”, ha affermato Orr, la cui ricerca sulla senescenza cellulare è stata attualmente presentata in un numero speciale del National Geographic, incentrato sull’invecchiamento.

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“La ricerca di Orr è una parte fondamentale di questo momento cruciale nella ricerca sull’Alzheimer poiché l‘attenzione si sposta dall’amiloide e dalla tau, i classici segni distintivi della malattia, verso il modo in cui la biologia dell’invecchiamento è alla base della malattia“, ha affermato Howard Fillit, MD, co-fondatore e capo scientifico, funzionario dell’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF). “L’invecchiamento è il principale fattore di rischio per l’Alzheimer ed è importante che il campo esplori nuovi approcci per lo sviluppo di terapie, come i senolitici, che mirano all’invecchiamento biologico. L’Alzheimer è una malattia dalle molteplici sfaccettature e, analogamente al cancro, avremo bisogno di molteplici opzioni terapeutiche che possano essere combinate e personalizzate per migliorare le prospettive di milioni di pazienti che vivono la malattia”.

Fonte:Nature Medicine