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I ricercatori del Medical Institute, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, hanno scoperto che una molecola prodotta dal metabolismo delle proteine e dei grassi si accumula nel sangue delle persone anziane e conferisce alle cellule cancerose la capacità di diffondersi da un sito all’altro del corpo.
Invecchiando, aumenta il rischio di sviluppare il cancro, perché accumuliamo mutazioni genetiche e siamo continuamente esposti a sostanze cancerogene. La maggior parte degli agenti cancerogeni si trovano nell’ambiente, ma alcuni sono prodotti dal nostro corpo. Scrivendo su Nature, i ricercatori riferiscono che l’acido metilmalonico (MMA) – un sottoprodotto della digestione di proteine e grassi – può accumularsi nel sangue con l’età e potrebbe favorire la diffusione del cancro.
L’acido metilmalonico è prodotto nelle cellule in quantità molto piccole. Di solito, si lega alla molecola coenzima A per formare metilmalonil-CoA e viene convertito in succinil-CoA in una reazione che coinvolge la vitamina B 12 come cofattore. Il succinil-CoA entra successivamente nel ciclo TCA, una serie di reazioni chimiche che sono una parte fondamentale della produzione di energia nella cellula.
In alcune malattie, il corpo non riesce a metabolizzare l’MMA in modo efficiente, portando al suo accumulo tossico nel sangue. Ad esempio, l’acidemia metilmalonica del disturbo metabolico è caratterizzata dalla mancata conversione del metilmalonil-CoA in succinil-CoA, a causa di difetti genetici in enzimi chiave (come la metilmalonil-CoA mutasi) o della carenza di vitamina B 12 .
I ricercatori riferiscono che i livelli di MMA sono significativamente più alti nel sangue di persone sane di età superiore ai 60 anni rispetto a quelle di età inferiore a 30 anni. L’elevato livello di MMA non ha causato problemi di salute negli individui osserati. Tuttavia, gli autori hanno scoperto che il trattamento delle cellule tumorali umane con siero del sangue del gruppo di partecipanti più anziano, o con alte concentrazioni di MMA, li ha portati ad adottare le caratteristiche delle cellule tumorali metastatiche, quelle che possono diffondersi da un tumore primario a tumori seminali altrove nel corpo. Queste caratteristiche includono una perdita di attaccamento cellula-cellula e un aumento della mobilità. Quando iniettate nei topi, le cellule hanno formato tumori metastatici nei polmoni.
I ricercatori hanno dimostrato che anche la presenza di grandi strutture lipidiche nel siero del sangue di persone anziane era fondamentale per la sua capacità di indurre caratteristiche metastatiche nelle cellule. La rimozione di queste strutture dal sangue ha impedito all’MMA di entrare nelle cellule, indicando che l’MMA è in complesso con un grande lipide. L’identità di questa struttura lipidica e il meccanismo con cui aiuta l’MMA a entrare nelle cellule, resta da determinare.
Gomes e colleghi hanno poi chiesto quali cambiamenti molecolari provocano l’MMA nelle cellule. Gli autori hanno esaminato i profili di espressione genica delle cellule trattate con MMA e li hanno confrontati con quelli delle cellule non trattate. Uno dei geni più sovraregolati in risposta all’MMA era SOX4 , che codifica per un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione dello sviluppo embrionale e della progressione del cancro. Gli autori hanno dimostrato che la repressione dell’espressione di SOX4 ha bloccato la risposta delle cellule cancerose all’MMA e ha prevenuto la formazione di tumori metastatici nei topi che hanno ricevuto iniezioni di cellule tumorali trattate con siero di persone anziane. Pertanto, l’MMA induce indirettamente un aumento dell’espressione di SOX4, che a sua volta provoca un’ampia riprogrammazione dell’espressione genica e la successiva trasformazione delle cellule in uno stato metastatico (Fig. 1).
Figura 1 | Acido metilmalonico (MMA) e cancro. L’MMA viene prodotto durante la digestione di proteine e grassi. Gomes et al. riferiscono che i livelli di MMA sono elevati nel sangue delle persone di età superiore ai 60 anni, rispetto a quelli di età inferiore ai 30 anni. Il gruppo fornisce prove che le grandi strutture lipidiche aiutano l’MMA a entrare nelle cellule tumorali dai vasi sanguigni più vecchi. Attraverso percorsi sconosciuti, l’MMA promuove l’espressione delle proteine TGF-β2 e SOX4. A sua volta, SOX4 guida i cambiamenti globali dell’espressione genica che consentono alle cellule di assumere le caratteristiche delle cellule metastatiche, che diffondono il cancro in tutto il corpo.
Il lavoro di Gomes e colleghi implica che i lipidi hanno un duplice ruolo nelle metastasi guidate da MMA: primo, nella forma degli acidi grassi da cui deriva l’MMA; e secondo, come lipidi di grandi dimensioni che aiutano l’MMA ad attraversare le membrane cellulari. I livelli di colesterolo lipidico aumentano tra la pubertà e l’età di 50 o 60 anni – sovrapponendosi all’aumento dei livelli di MMA nel sangue. È possibile che le strutture lipidiche osservate nel presente studio coinvolgano il colesterolo. In tal caso, i trattamenti anti-colesterolo potrebbero ridurre i livelli di MMA e rallentare il suo ingresso nelle cellule.
Perché l’MMA aumenta con l’età?
I livelli di vitamina B 12 diminuiscono con l’età e la carenza di questa vitamina è collegata ad un accumulo di MMA. Tuttavia, gli autori non hanno trovato alcuna correlazione inversa tra i livelli di queste due molecole nei partecipanti allo studio. Pertanto, la carenza della vitamina B 12 è improbabile che sia il motivo principale per l’accumulo di MMA. Un altro potenziale colpevole sono le proteine. Una dieta a basso contenuto di proteine può ridurre i substrati per la formazione di MMA e potrebbe migliorare le risposte immunitarie antitumorali. Inoltre, un’elevata assunzione di proteine aumenta significativamente il rischio di morte per cancro nelle persone di età compresa tra 50 e 65 anni (sebbene la correlazione opposta sia osservata nelle persone con più di 65 anni). Alla luce di queste precedenti osservazioni, il lavoro di Gomes e colleghi dovrebbe stimolare un maggiore interesse per la relazione tra assunzione di proteine e rischi di cancro associati all’età.
Tutte le persone in questo studio che avevano alti livelli plasmatici di MMA sembravano essere libere dal cancro, suggerendo che gli effetti dell’MMA sono specifici per la diffusione del cancro nel corpo, piuttosto che per la formazione iniziale del cancro. L’inizio e la diffusione del cancro sono processi distinti che coinvolgono diversi meccanismi molecolari. Se studi futuri possono confermare che MMA colpisce specificamente le metastasi negli esseri umani nello stesso modo in cui Gomes et al. hanno dimostrato che lo fa in vitro e nei topi, questa molecola si distingue da molte cause di cancro legate all’invecchiamento precedentemente note, inclusi fattori ambientali e mutazioni genetiche. Ulteriori indagini sulla tempistica degli effetti dell’MMA potrebbero quindi fornire informazioni sulla tempistica ottimale per l’uso terapeutico degli agenti bloccanti l’MMA, se disponibili.
Un’ultima domanda è come l’MMA stimola i cambiamenti di espressione genica associati alle metastasi a livello molecolare. Gli autori hanno ipotizzato che l’MMA attivi la trascrizione del gene TGF-β2 ; questo gene fa parte di una via di segnalazione TGF-β che, a sua volta, promuove l’ espressione di SOX4 . Ma resta da vedere come l’MMA migliora la trascrizione del TGF- β2.
Le risposte a queste domande miglioreranno la nostra comprensione dei cambiamenti metabolici e del loro ruolo nello sviluppo del cancro. Indipendentemente dalle risposte, lo studio di Gomes e colleghi ha ampliato la nostra visione dei fattori di rischio del cancro, attirando l’attenzione sul ruolo del metabolismo nella progressione del cancro associata all’invecchiamento.
Fonte: Nature
