Le sue osservazioni e disegni hanno fatto luce sulla composizione precedentemente sconosciuta del cervello, rivelando corpi cellulari neuronali e delicate proiezioni che collegano i singoli neuroni insieme in intricate reti.
Mentre esplorava il sistema nervoso di vari organismi al suo microscopio, lo scienziato si è posto una domanda naturale: cosa rende un cervello umano diverso dal cervello di qualsiasi altra specie?
Almeno una parte della risposta, ipotizzata da Ramón y Cajal, si trovava in una classe specifica di neuroni, in una varietà abbagliante di forme e schemi di connettività e presente in proporzioni più elevate nel cervello umano che nel cervello di altre specie, che lo scienziato ha soprannominati “le farfalle dell’anima”.
Conosciuti come interneuroni, queste cellule svolgono un ruolo fondamentale nella trasmissione di informazioni tra i neuroni sensoriali e motori e, quando sono difettosi, sono stati collegati a malattie come la schizofrenia, l’autismo e la disabilità intellettiva. Nonostante più di un secolo di studio, tuttavia, non è chiaro perché gli interneuroni siano così diversi e quali funzioni specifiche svolgono i diversi sottotipi.
Ora, in uno studio pubblicato sul numero di Nature del 22 marzo, i ricercatori della Harvard Medical School, del New York Genome Center, della New York University e del Broad Institute del MIT e di Harvard, hanno descritto per la prima volta come gli interneuroni emergono e si diversificano nel cervello .
Utilizzando l’analisi a cellula singola – una tecnologia che consente agli scienziati di monitorare il comportamento cellulare di una cellula alla volta – il team ha tracciato il passaggio degli interneuroni dai loro primi stati precursori alle loro forme matur,e nei topi. I ricercatori hanno identificato i programmi genetici chiave che determinano il destino degli interneuroni, nonché l’attivazione o disattivazione dei programmi.
I risultati servono come guida per far luce sulla funzione degli interneuroni e possono favorire lo sviluppo di nuove strategie di trattamento per i disturbi che coinvolgono la loro disfunzione, secondo autori.
“Sapevamo più di 100 anni fa che questa enorme diversità di cellule morfologicamente interessanti esisteva nel cervello, ma i loro specifici ruoli individuali nella funzione cerebrale sono ancora in gran parte poco chiari”, ha detto l’autore senior Gordon Fishell, Professore di neurobiologia HMS e membro dello Stanley Center for Psychiatric Research di Broad.
“Il nostro studio fornisce una “road map” per capire come e quando si sviluppano sottotipi di interneurone distinti, dandoci una visione senza precedenti della biologia di queste cellule”, ha detto il ricercatore. “Ora possiamo esaminare le proprietà degli interneuroni, capire come funzionano e forse anche intervenire quando non si sviluppano correttamente nella malattia neuropsichiatrica”.
In collaborazione con il co-autore senior Rahul Satija, membro del corpo docente del New York Genome Center, Fishell e colleghi hanno analizzato le regioni del cervello in via di sviluppo dei topi con cellule precursori che danno luogo alla formazione degli interneuroni.
Usando Drop-seq, una tecnica di sequenziamento a cellula singola creata dai ricercatori di HMS e Broad, l’espressione genica è stata profilata dal team in migliaia di singole cellule in più punti temporali. Questo approccio supera un limite importante nella ricerca passata che può analizzare solo l’attività media di miscele di molte cellule diverse.
Nel presente studio, il team ha scoperto che lo stato precursore di tutti gli interneuroni aveva modelli di espressione genica simili nonostante provenissero da tre regioni cerebrali separate, dando origine a 14 o più sottotipi di interneurone da soli – un numero ancora in discussione.
“Gli interneuroni maturi mostrano un’incredibile diversità, la loro morfologia e modelli di connettività e attività sono diversi tra loro, ma i nostri risultati mostrano che i primi passi nella loro maturazione sono notevolmente simili“, ha detto Satija, che è anche assistente biologo alla Università di New York.
“Gli interneurono condividono una comune traiettoria di sviluppo fin dalle prime fasi, ma i semi di ciò che li renderà diversi più tardi – una manciata di geni – sono presenti fin dall’inizio”, ha detto Satija.
Quando ha profilato le cellule nelle fasi successive dello sviluppo, il team ha osservato l’emergere iniziale di quattro classi interne “cardinali”, che danno origine a destini distinti degli interneuroni. Le cellule erano impegnate in questi destini anche nei primi embrioni. Sviluppando una nuova strategia computazionale per collegare i precursori ai sottotipi adulti, i ricercatori hanno identificato i singoli geni che erano stati attivati e disattivati quando le cellule hanno iniziato a diversificarsi.
Ad esempio, i ricercatori hanno scoperto che il gene Mef2c – le cui mutazioni sono legate alla malattia di Alzheimer, alla schizofrenia e ai disturbi dello sviluppo neurologico nell’uomo – è un marker embrionale precoce per uno specifico sottotipo di interneurone noto come neurone Pvalb. Quando hanno eliminato Mef2c in modelli animali, i neuroni Pvalb non sono riusciti a svilupparsi.
Questi primi geni probabilmente orchestrano l’esecuzione di subroutine genetiche successive, come quelle che guidano i sottotipi di interneuroni mentre migrano in diverse posizioni nel cervello e quelle che aiutano a formare schemi di connessione unici con altri tipi di cellule neurali.
L’identificazione di questi geni e la loro attività temporale forniscono ai ricercatori obiettivi specifici per indagare le precise funzioni degli interneuroni, così come per capire come i neuroni si diversificano in generale.
“Uno degli obiettivi di questo progetto era quello di affrontare una questione di biologia evolutiva incredibilmente affascinante, che è il modo in cui le singole cellule progenitrici decidono tra i diversi destini neuronali“, ha detto Satija. “Oltre a questi primi indicatori della divergenza interneurone, abbiamo trovato numerosi geni aggiuntivi che aumentano nell’espressione, molti in modo drastico, in momenti successivi”.
L’associazione di alcuni di questi geni con malattie neuropsichiatriche promette di fornire una migliore comprensione di questi disturbi e lo sviluppo di strategie terapeutiche per trattarli, una nozione particolarmente importante data la scarsità di nuovi trattamenti neuropsichiatrici.
“Negli ultimi 50 anni, non ci sono state classi fondamentalmente nuove di farmaci neuropsichiatrici, solo versioni più recenti di vecchi farmaci”, hanno sottolineato i ricercatori.
“Il nostro repertorio non è migliore di quanto non fosse negli anni ’70”, ha affermato Fishell. “Le patologie neuropsichiatriche riflettono probabilmente la disfunzione di tipi di cellule molto specifici: il nostro studio fornisce un’immagine chiara di quali cellule osservare mentre lavoriamo per far luce sui meccanismi che sono alla base di questi disturbi“, ha affermato Fishell. “Quello che troveremo resta da vedere, ma abbiamo nuove, forti ipotesi che ora possiamo testare”.
Come risorsa per la comunità di ricerca, i dati dello studio e il software sono open-source e liberamente accessibili online.
Una galleria dei disegni di Santiago Ramón y Cajal è attualmente esposta a New York City e sarà esposta al MIT Museum di Boston nel maggio 2018.
Fonte: Nature
