HomeSaluteUn potenziale agente per il trattamento della preeclampsia

Un potenziale agente per il trattamento della preeclampsia

Immagine: Nadine Haase analyzes microscopic images. Credit: Markus Altmann.

La preeclampsia di solito inizia dopo la 20a settimana di gravidanza. Le donne colpite sviluppano improvvisamente ipertensione, espellono quantità aumentate di proteine ​​nelle urine (chiamate proteinuria), segno che i piccoli vasi sanguigni nei reni sono danneggiati. La condizione può anche causare danni mortali al fegato e al midollo osseo. Inoltre, il nascituro non è adeguatamente nutrito, il che può interferire con la crescita e lo sviluppo del bambino. Circa il 5% di tutte le donne in gravidanza nei paesi occidentali soffre di qualche forma di preeclampsia.

“La preeclampsia è la più comune malattia correlata alla gravidanza che oggi in Germania provoca ancora un numero significativo di decessi tra le donne ed è anche la principale causa di nascite premature, con alcune nascite che si verificano tra la 24a e la 30a settimana di gravidanza”, afferma la Dr.ssa Nadine Haase dell’ Experimental and Clinical Research Center (ECRC). Haase è l’autore principale di uno studio sulla preeclampsia che è stato pubblicato sul Journal of Clinical Investigation. È membro del laboratorio per i danni agli organi terminali mediato dall’ipertensione, guidato dai Professori Dominik Müller e Ralf Dechend, l’ultimo dei quali è l’autore principale dell’articolo.

Questa malattia era precedentemente non trattabile

Non ci sono ancora farmaci per il trattamento della preeclampsia. “Sappiamo che il sistema endogeno renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che regola la pressione sanguigna e l’equilibrio idrico ed elettrolitico, è interrotto nelle donne con questa malattia”, afferma Haase. “Tuttavia, quegli agenti già noti per intervenire nel sistema RAAS non possono essere somministrati a donne in gravidanza, perché potrebbero danneggiare il nascituro, compromettendo in particolare lo sviluppo renale. E altri farmaci antiipertensivi, come la Metildopa, hanno solo un effetto minimo sulla preeclampsia. Spesso l’unica opzione è il parto prematuro e molti di questi bambini prematuri non sopravvivono o hanno disabilità“, afferma Haase.

Così, insieme ai colleghi di Berlino, Essen, Amburgo e Jackson, Mississippi, nonché un team della società di ricerca medica Alnylam Pharmaceuticals, con sede a Cambridge, nel Massachusetts, Haase ha iniziato a cercare farmaci più efficaci per il trattamento della preeclampsia. I ricercatori volevano scoprire se le piccole molecole di RNA (siRNA) interferenti sviluppate da Alnylam potessero alleviare i sintomi della preeclampsia senza danneggiare il feto. “Il siRNA che stiamo usando rallenta la produzione dell’ormone angiotensinogeno (AGT) nel fegato”, spiega Haase. “L’AGT è un precursore dell’angiotensina. Di conseguenza, il siRNA agisce sul sistema RAAS in modo regolatorio”. Alnylam ha già impiegato con successo questo meccanismo d’azione per trattare altre malattie nell’uomo.

Haase e i suoi colleghi hanno testato siRNA su due modelli animali. Nel primo modello, il team di ricercatori ha utilizzato ratti femmine che erano state geneticamente modificate in modo da produrre AGT umana. Tale procedura porta all’iperattività del sistema RAAS con corrispondenti sintomi di preeclampsia durante la gestazione delle femmine di ratto. Nell’altro modello, che è stato sviluppato negli Stati Uniti e prende il nome di ridotta perfusione uteroplacentare (RUPP), ai ratti gestanti sono state applicate clip che riducono il flusso sanguigno nella placenta. Ciò ha causato la denutrizione dei feti di ratto. Inoltre, i ratti materni trattati con la clip hanno sviluppato – così come gli animali geneticamente modificati – ipertensione e proteinuria, sebbene a un livello inferiore. Anche due biomarcatori clinici – PlGF e sFlt-1 – utilizzati nella diagnosi di preeclampsia sono stati alterati nei ratti.
Riduzione della pressione sanguigna e feti più grandi
Per l’esperimento, i ricercatori hanno iniettato siRNA sotto la pelle dei ratti. Avevano alterato chimicamente le molecole in modo che potessero agire solo sul fegato, cioè dove l’ormone AGT è prodotto. “Come sperato, abbiamo osservato una diminuzione dei sintomi della preeclampsia nei ratti trattati e questo era vero per entrambi i modelli“, afferma Haase. “La loro pressione sanguigna è diminuita e la proteinuria è scomparsa. Inoltre, il rapporto biomarcatore, PlGF / sFlt-1, è tornato alla normalità. Di conseguenza, anche la prole nell’utero era meglio nutrita“.
Inoltre, Haase riferisce che era possibile dimostrare che le molecole di siRNA bloccavano solo la produzione dell’ormone AGT nel fegato dei ratti. siRNA non era rilevabile nella placenta. I ricercatori hanno anche studiato se il trattamento somministrato ai ratti materni influenzasse lo sviluppo degli organi (ad es. cervello, polmone, cuore, rene) nella prole. “Non abbiamo riscontrato alcun effetto negativo nei feti di ratto”, afferma Haase. “La terapia con siRNA sembra quindi essere sicura, almeno negli animali”.

Primo studio clinico con donne in gravidanza

“Il nostro studio ha fornito i dati necessari per compiere il passo successivo verso una sperimentazione clinica”, afferma Haase. Ma sono necessarie anche ulteriori ricerche di base. “Lo sviluppo di un bloccante RAAS che non attraversi la barriera placentare e causi danni al bambino è una delle maggiori sfide nella medicina prenatale“, afferma Ralf Dechend, autore senior dello studio. Riferisce che la società americana Alnylam sta ora pianificando di condurre il suo primo studio terapeutico con donne in gravidanza in cui sarà coinvolto in un ruolo di consulenza medica. Haase, d’altra parte, sta già contemplando il suo prossimo progetto di ricerca: uno studio preclinico in cui vuole testare come un peptide (una piccola molecola proteica) influenza il trattamento della preeclampsia.

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