Immagine: Credito: Christine Daniloff, MIT
Nella speranza di sviluppare un possibile trattamento per COVID-19, la malattia causata da SARS-CoV-2, un team di chimici del MIT ha progettato un candidato farmaco che ritengono possa bloccare la capacità dei coronavirus di entrare nelle cellule umane. Il potenziale farmaco è un frammento proteico breve, o peptide, che imita una proteina trovata sulla superficie delle cellule umane.
I ricercatori hanno dimostrato che il loro nuovo peptide può legarsi alla proteina virale che i coronavirus usano per entrare nelle cellule umane, potenzialmente disarmandoli.
“Abbiamo un composto di piombo che vogliamo davvero esplorare, perché, in effetti, interagisce con una proteina virale nel modo in cui abbiamo previsto che interagisca, quindi ha la possibilità di inibire l’ingresso virale in una cellula ospite“, afferma Brad Pentelute, Professore associato di chimica del MIT, che guida il gruppo di ricerca.
Il team del MIT ha riportato i suoi primi risultati in una prestampa pubblicata su bioRxiv, un server di prestampa online, il 20 marzo. I ricercatori hanno inviato campioni del peptide a collaboratori che intendono eseguire test sulle cellule umane.
Target molecolare
Il laboratorio di Pentelute ha iniziato a lavorare a questo progetto all’inizio di marzo, dopo che la struttura Cryo-EM della proteina spike del coronavirus, insieme al recettore delle cellule umane a cui si lega, è stata pubblicata da un gruppo di ricerca in Cina. I coronavirus, incluso SARS-CoV-2 che sta causando l’attuale epidemia da COVID-19, hanno molti picchi proteici che sporgono dal loro pericapside, lo strato più esterno che ricopre alcuni tipi di virus.
Gli studi su SARS-CoV-2 hanno anche dimostrato che una regione specifica della proteina spike, nota come dominio di legame del recettore, si lega a un recettore chiamato enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2). Questo recettore si trova sulla superficie di molte cellule umane, comprese quelle dei polmoni. Il recettore ACE2 è anche il punto di ingresso utilizzato dal coronavirus che ha causato l’epidemia di SARS 2002-03.
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Nella speranza di sviluppare farmaci in grado di bloccare l’ingresso virale, Genwei Zhang, postdoc nel laboratorio di Pentelute, ha eseguito simulazioni computazionali delle interazioni tra il recettore ACE2 e il dominio di legame del recettore della proteina spike del coronavirus. Queste simulazioni hanno rivelato la posizione in cui il dominio di legame del recettore si attacca al recettore ACE2, un tratto della proteina ACE2 che forma una struttura chiamata alfa elica.
“Questo tipo di simulazione può darci un’idea di come gli atomi e le biomolecole interagiscono tra loro e quali parti sono essenziali per questa interazione”, afferma Zhang. “La dinamica molecolare ci aiuta a restringere determinate regioni su cui vogliamo concentrarci per sviluppare la terapia.”
Il team del MIT ha quindi utilizzato la tecnologia di sintesi dei peptidi che il laboratorio di Pentelute ha precedentemente sviluppato, per generare rapidamente un peptide di 23 aminoacidi con la stessa sequenza dell’elica alfa del recettore ACE2. La loro tecnologia di sintesi peptidica può formare collegamenti tra aminoacidi, blocchi di proteine, in circa 37 secondi, e ci vuole meno di un’ora per generare molecole complete di peptidi contenenti fino a 50 aminoacidi.
I ricercatori hanno anche sintetizzato una sequenza più breve di soli 12 amminoacidi trovati nell’elica alfa, e quindi hanno testato entrambi i peptidi usando apparecchiature presso la struttura di strumentazione biofisica del MIT in grado di misurare quanto due molecole si legano insieme. Hanno scoperto che il peptide più lungo ha mostrato un forte legame con il dominio di legame del recettore della proteina spike COVID-19, mentre quello più corto ha mostrato un legame trascurabile.
Molte varianti
Anche se il MIT ha ridimensionato la ricerca nel campus da metà marzo, al laboratorio di Pentelute è stata concessa un’autorizzazione speciale che consente a un piccolo gruppo di ricercatori di continuare a lavorare su questo progetto. Ora i ricercatori stanno sviluppando circa 100 diverse varianti del peptide nella speranza di aumentarne la forza legante e renderlo più stabile nel corpo.
Nel frattempo, i ricercatori hanno già inviato il loro peptide di 23 aminoacidi originale a un laboratorio di ricerca presso la Icahn School of Medicine sul Monte Sinai per test su cellule umane e potenzialmente su modelli animali di infezione da COVID-19. Mentre decine di gruppi di ricerca in tutto il mondo stanno usando una varietà di approcci per cercare nuovi trattamenti per COVID-19, Pentelute ritiene che il suo laboratorio sia uno dei pochi che attualmente sta lavorando ai farmaci peptidici per questo scopo. Un vantaggio di tali farmaci è che sono relativamente facili da produrre in grandi quantità. Hanno anche una superficie maggiore rispetto ai farmaci a piccole molecole. “I peptidi sono molecole più grandi, quindi possono davvero aggrapparsi al coronavirus e inibire l’ingresso nelle cellule, mentre se si utilizzava una piccola molecola, è difficile bloccare l’intera area utilizzata dal virus“, afferma Pentelute.
Uno svantaggio dei farmaci peptidici è che in genere non possono essere assunti per via orale, quindi dovrebbero essere somministrati per via endovenosa o iniettati sottocute. Dovrebbero anche essere modificati in modo da poter rimanere nel flusso sanguigno abbastanza a lungo per essere efficaci e anche su questo sta lavorando il laboratorio di Pentelute.
Fonte:bioRxiv (2020)
