Per decenni, un fattore di trascrizione noto come STAT3 è stato un importante obiettivo terapeutico nel trattamento del cancro. Ma STAT3 è stato in gran parte considerato “indistruttibile” a causa della difficoltà di sviluppare composti per inibire efficacemente la sua attività.
Il composto di messaggistica unificata è stato in grado di ottenere un’eliminazione duratura e quasi completa dei tumori nei modelli murini di leucemia e linfoma, secondo gli autori del Cancer Cell .
In un modello murino di leucemia, il degradatore ha eliminato tutti i tumori, mantenendo i topi liberi da tumore per 60 giorni. In due modelli murini di linfoma, il farmaco ha eliminato tutti i tumori per più di 100 giorni, al termine degli esperimenti. Il composto è stato ben tollerato dai topi.
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“STAT3 svolge un ruolo importante in quasi tutti gli aspetti del cancro umano —iniziazione del cancro, progressione, metastasi ed evasione immunitaria”, afferma Shaomeng Wang, Ph.D., Warner-Lambert / Parke-Davis e professore di medicina interna e farmacologia presso la UM Medical School e professore di chimica presso la UM College of Pharmacy. “È stato anche implicato nelle malattie autoimmuni e infiammatorie. Quindi, c’è un sacco di potenziale terapeutico se si può colpire con successo STAT3”.
Applicando una tecnologia chiamata chimere per la proteolisi (PROTAC), i ricercatori hanno progettato il composto per contrassegnare specificamente la proteina STAT3 per il riciclaggio mediante i sistemi di pulizia del corpo. Ciò elimina la proteina STAT3 da cellule e tessuti e ne blocca completamente l’attività, lasciando intatta la funzione delle proteine correlate.
“Questo nuovo approccio elude i problemi riscontrati nei farmaci volti a inibire semplicemente l’attività di STAT3, incluso il target accidentale di altre proteine della famiglia STAT che mediano molti aspetti della crescita cellulare, della differenziazione e della morte”, afferma Wang.
I co-primi autori dello studio sono Longchuan Bai, Ph.D. e Haibin Zhou, Ph.D., due ricercatori nel laboratorio di Wang, Renqi Xu, Ph.D., un borsista post-dottorato nel laboratorio di Wang, e Yunjun Zhao Ph.D., un ex borsista post-dottorato nel laboratorio di Wang e attualmente Professore a Shanghai, in Cina.
Il team di ricerca, che comprendeva collaboratori del Centro di biologia strutturale dell’UM Life Sciences Institute e del Core of Pharmacokinetics and Core Spectrometry Core del College of Pharmacy, da allora ha ulteriormente ottimizzato il composto descritto nello studio in un candidato per lo sviluppo clinico.
“In ambito clinico, speriamo di essere in grado di raggiungere un programma di dosaggio che sia conveniente per i malati di cancro, forse richiedendo la somministrazione del farmaco almeno una volta alla settimana in base al nostro studio”, afferma Wang.
Il gruppo sta collaborando con Oncopia Therapeutics, una società start-up di messaggistica unificata, per completare gli studi necessari per presentare una nuova domanda sperimentale alla Federal Food and Drug Administration, che è necessaria per avviare studi clinici sull’uomo.
Fonte, Medicalxpress
