Un insolito farmaco blocca il 70% delle metastasi in modello murino di cancro al seno

Spector, Professore e Direttore di ricerca presso CSHL, sta usando un insolito tipo di farmaco per colpire un insolito bersaglio per trattare il cancro. La maggior parte dei farmaci anti-cancro sono sostanze chimiche o proteine ​​che colpiscono le proteine ​​nelle cellule. In questo caso, sia il target che il farmaco candidato, sono acidi nucleici.

L’obiettivo si chiama Malat1. Si tratta di un membro di una classe poco studiata di acidi nucleici che i biologi chiamano RNA non codificanti lunghi (lncRNAs). Queste molecole di RNA non codificanti, vengono copiate da parti del genoma. La funzione di Malat1 nelle cellule non è ancora stata determinata, ma per oltre un decennio Malat1 è stato conosciuto per avere qualità insolite rispetto ad altri RNA lunghi non codificanti localizzati nel nucleo della cellula.

Oltre alla sua particolare lunghezza, Malat1 è risultato essere tra i lncRNAs più abbondanti. Come osserva Spector, ” le cellule hanno bisogno di una  grande quantità di energia per produrre grandi quantità di questo RNA. Per questa ragione, abbiamo ipotizzato che Malat1 deve fare qualcosa di importante. Inoltre, la nostra ipotesi è stata avvalorata da una serie di risultati che dimostrano che Malat1 è ancora più abbondante del solito, in alcune classi di cellule tumorali maligne”.

In un precedente studio, il team di Spector ha eliminato il gene Malat1 nei topi e curiosamente, questi topi non avevano anomalie apparenti, un fatto che sembrerebbe inverosimile se Malat1 dovesse avere una funzione importante. Spector, tuttavia, è stato incuriosito dai rapporti precedenti del upregulation di RNA in alcuni tipi di cancro. Pertanto, la sua squadra, guidata da borsista postdottorato Gayatri Arun, ha cercato di scoprire cosa sarebbe successo se modelli di topi con il cancro al seno metastatico umano, fossero stati privati di Malat1.

“Abbiamo ottenuto un risultato straordinario”, afferma Spector. ” Rimuovendo Malat1, questo unico lungo RNA non codificante, abbiamo avuto un impatto drammatico sui tumori primari della mammella, in questi topi. I tumori hanno assunto un carattere del tutto nuovo:  si sono differenziati ed hanno assunto caratteristiche cisti-like, riempiendosi di liquido che conteneva varie proteine ​​tra cui proteine ​​del latte, dimostrando che alcune delle cellule tumorali erano differenziate. Altrettanto importante, in questi topi privi Malat1, non c’era quasi nessuna metastasi”.

Dopo questi risultati, Spector e colleghi hanno pensato di progettare un farmaco che imitava gli effetti della soppressione del gene Malat1, che avrebbe potuto produrre dei notevoli effetti terapeutici, come quelli osservati nei topi.

In collaborazione con Ionis Pharmaceuticals (Carlsbad, CA), i ricercatori  hanno utilizzato un ASO – oligonucleotide antisenso – un acido nucleico progettato in virtù della sua sequenza nucleotidica complementare, per legarsi a Malat1 lncRNA, in una posizione precisa. L’ibrido ASO-Malat1 stimola un’ enzima cellulare naturale che degrada Malat1 lncRNA.

L’ASO è stato somministrato a una linea di topi che imitavano il carcinoma mammario metastatico umano. Anche se questi topi avevano un gene Malat1 attivo, il suo RNA è stato degradato negli animali che sono stati trattati con Malat1 ASO. Come nei topi, i tumori aggressivi non sono riusciti a prosperare e sono stati ridotti a tumori a basso grado proliferativo con caratteristiche simili a quelle delle cisti e, anche se non completamente abolite, le metastasi sono state ridotte del 70 per cento.

“Siamo molto soddisfatti ed eccitati da questo risultato”, dice Spector, “perché suggeriscono che questi tumori metastatici hanno una dipendenza da Malat1 – non possono prosperare senza di esso e, molto importante, il targeting Malat1 non dovrebbe avere un effetto deleterio sulle cellule normali”.

“Almeno in questo modello di topo”, Spector aggiunge, “le cellule normali non cancerose non sembrano essere state danneggiate dalla privazione di Malat1, al contrario delle cellule cancerose che sembrano averne bisogno”.

Il team ha condotto ulteriori esperimenti in cui i tumori della mammella sono stati campionati per generare organoidi – sfere di cellule che crescono in coltura tridimensionale. Gli organoidi sono stati usati per esplorare ulteriormente il ruolo di Malat1 nelle cellule di cancro al seno.Questi esperimenti, guidati da borsisti post-dottorato Gayatri Arun e Sarah Diermeier, hanno indicato che nel cancro aggressivo le cellule prive di Malat1 sono state eliminate completamente o degradate dal trattamento ASO: gli organoidi non sono molto attivi; smettono di muoversi e questo suggerisce che targeting Malat1 riduce il potenziale metastatico del cancro.

La squadra sta continuando con gli esperimenti con la speranza di spostare la ricerca in studi clinici.

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