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I ricercatori dell’Università di San Paolo (USP) in Brasile hanno dimostrato per la prima volta che l’espressione di una proteina prodotta naturalmente dal corpo umano può essere una strategia per combattere la perdita di massa muscolare scheletrica, che avviene normalmente con l’invecchiamento, ma può intensificarsi nei casi di malattie neurodegenerative o infiammatorie o nei pazienti che trascorrono lunghi periodi in unità di terapia intensiva (ICU).
Si stima che dieci giorni in una terapia intensiva provochino la perdita fino al 20% della massa muscolare nelle gambe e in importanti muscoli respiratori come il diaframma. Non esistono farmaci in grado di trattare efficacemente questi casi senza gravi effetti collaterali. Solo la fisioterapia, gli esercizi di respirazione e l’elettrostimolazione possono invertire in sicurezza l’atrofia muscolare acquisita in terapia intensiva.
“Siamo stati in grado di dimostrare che la sovraespressione della proteina chinasi A [PKA] ha migliorato significativamente la resistenza muscolare alla fatica nei topi. Questo perché la PKA sopprime le proteine FoxO che attivano i geni associati all’atrofia, e aumenta la formazione di fibre muscolari con potenziale ossidativo aumentato [capacità respiratoria], promuovendo così l’ipertrofia e una maggiore resistenza alla fatica in muscoli specifici “, ha detto Luiz Carlos Navegantes, Professore presso il Dipartimento di Fisiologia della Ribeirão Preto Medical School (FMRP-USP) dell’Università di San Paolo e coautore di l’articolo pubblicato sulla rivista FASEB J.
Lo studio è stato supportato da FAPESP e offre una nuova direzione per la ricerca di farmaci che proteggono i muscoli dall’atrofia senza gravi effetti collaterali come ipertrofia cardiaca, tachicardia, infarto e persino la morte.
“Il ruolo benefico di PKA nei muscoli, che consiste nello stimolare l’anabolismo e la forza, è unico tra tutte le proteine conosciute e questo la rende un target strategico e oggetto di studio per il trattamento di malattie neuromuscolari e condizioni patologiche che portano a debolezza e atrofia muscolare”, ha detto Navegantes ad Agência FAPESP.
Relazione metabolica
Il gruppo di ricerca FMRP-USP, guidato dal Professor Isis do Carmo Kettelhut, ha scoperto 23 anni fa che l’ormone adrenalina non solo scompone le fonti di energia come i lipidi e i carboidrati, ma inibisce anche la degradazione delle proteine nelle fibre muscolari. “È stato un cambiamento di paradigma“, ha detto Navegantes. “L’adrenalina era sempre stata considerata un ormone che mobilitava energia, non che impediva un’eccessiva scomposizione delle proteine, che sarebbe catastrofica, soprattutto se queste proteine guidano la contrazione muscolare“.
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Da quando i ricercatori hanno scoperto che l’adrenalina protegge i muscoli, il gruppo ha studiato il potenziale terapeutico di farmaci simili all’ormone (simpaticomimetici), ma senza riuscire a evitare effetti collaterali negativi. “Tutti vogliono preservare le proteine muscolari, dagli atleti che mirano ad aumentare la massa muscolare ai pazienti che hanno bisogno del loro diaframma per continuare a respirare normalmente”, ha detto Navegantes. “Tuttavia, questi farmaci possono avere effetti che danneggiano l’organismo e possono anche essere mortali a causa dell’ipertrofia cardiaca“.
“Il problema principale con l’utilizzo di adrenalina sintetica e simpaticomimetici“, ha aggiunto, “è che hanno effetti sistemici e non possono essere mirati a muscoli specifici”. Ciò è stato evidenziato in un altro studio condotto dal gruppo in cui il Fìormoterolo simpaticomimetico è stato testato per il trattamento cronico della perdita di massa muscolare e dell’affaticamento. In un articolo pubblicato su Cachexia, Sarcopenia and Muscle, i ricercatori hanno descritto gli effetti di questo farmaco, ampiamente prescritto per l’asma e hanno dimostrato che può anche promuovere la crescita muscolare e il rafforzamento del muscolo scheletrico.
Immagine: Credito: FAPESP.
“I muscoli sono cresciuti fondamentalmente grazie a di due meccanismi: l’azione diretta del farmaco che inibisce la degradazione delle proteine e l’aumento della secrezione di insulina, un noto ormone anabolico“, ha detto Navegantes. “Tuttavia, sebbene i simpaticomimetici siano estremamente interessanti per combattere l’atrofia e siano già stati adottati nella pratica clinica, possono avere effetti collaterali negativi, in particolare l’ipertrofia cardiaca e l’uso cronico di questi farmaci è quindi pericoloso“.
Azione mirata
Il gruppo ha deciso di studiare la proteina PKA come potenziale soluzione al problema mediante trasferimento genico selettivo, mirando a un muscolo specifico. “PKA era nota per essere attivata dall’adrenalina e quindi associata alla scomposizione di lipidi e carboidrati per l’energia. Tuttavia, PKA si trova all’interno delle cellule muscolari e l’adrenalina è un ormone circolante. Questa differenza ci ha permesso di indirizzare l’effetto di PKA su un muscolo specifico nei topi”.
“Affinché l’adrenalina possa inibire la degradazione muscolare e allo stesso tempo scomporre lipidi e carboidrati, PKA deve essere attivata”, ha continuato Navegantes. “L’adrenalina si lega a un recettore della membrana cellulare e invia un segnale che porta alla stimolazione di PKA nel citosol (fluido intracellulare). La soppressione dei geni associati all’atrofia muscolare è uno degli effetti finali mediati da PKA nei nuclei cellulari“.
I ricercatori hanno utilizzato l’elettroporazione per attivare i geni associati alla produzione di PKA non in tutte le cellule, ma in un singolo muscolo. Con questo metodo, un plasmide è stato inserito in vivo mediante impulso elettrico nel muscolo, dove ha modificato il DNA della fibra muscolare. Il Dr.Dawit A lbieiro Pinheiro Gonçalves ha imparato il metodo durante uno stage in Italia con il supporto di FAPESP.
“È una tecnica utilizzata per dimostrare le ipotesi su animali vivi”, ha spiegato Navegantes. “Applichi un impulso al muscolo che stai studiando e introduci un plasmide che modifica i geni del muscolo [mediante editing genetico] in modo da produrre una proteina di interesse, in questo caso, la PKA. In questo modo, puoi intervenire selettivamente in un muscolo scheletrico specifico senza alterare gli altri tessuti dell’animale“.
L’intervento ha comportato una sovraespressione delle subunità catalitiche PKA (PKAcat) e una crescita della conversione ossidativa delle fibre, migliorando sostanzialmente la resistenza all’affaticamento muscolare. “Quando abbiamo fatto il contrario, introducendo una molecola chiamata PKI che inibiva PKA endogena, abbiamo osservato l’attivazione di geni associati all’atrofia e una riduzione dell’area delle fibre muscolari”, ha detto il ricercatore.
La scoperta che PKA protegge le fibre muscolari potrebbe portare allo sviluppo di farmaci. “Abbiamo dimostrato utilizzando l’elettroporazione che PKA endogena inibisce la perdita di massa muscolare. Successivamente, abbiamo in programma di studiare farmaci che attivano la PKA e di lavorare con i partner per condurre studi in modelli clinici e sperimentali, analizzando come agisce nell’invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative”, ha detto Navegantes.
Fonte: The FASEB Journal
