(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
A causa di una rara mutazione genetica, Aliria Rosa Piedrahita de Villegas avrebbe dovuto avere il morbo di Alzheimer a 40 anni e sarebbe morta a 60 anni.
Il suo cervello sta ora fornendo importanti informazioni sulla patologia della demenza e sui potenziali trattamenti per il morbo di Alzheimer da quando ha vissuto senza demenza fino ai 70 anni.
La signora Aliria Rosa Piedrahita de Villegas di Medellin, in Colombia, era un membro di una famiglia allargata con una mutazione nel gene PSEN1, come riportato inizialmente dai ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e di altre istituzioni nel 2019.
Questa donna non ha iniziato a mostrare i sintomi dell’Alzheimer fino all’inizio dei 70 anni, quando i portatori della mutazione normalmente mostrano segni della malattia tra i 40 ei 50 anni e muoiono poco dopo. È morta all’età di 77 anni nel 2020 a causa di un melanoma metastatico.
“Questo è un caso rivoluzionario per il morbo di Alzheimer e ha già aperto nuove strade per il trattamento e la prevenzione, che stiamo portando avanti con alcuni collaboratori. Questo lavoro sta ora portando alla luce alcuni dei meccanismi di resistenza al morbo di Alzheimer“, afferma il ricercatore Yakeel T. Quiroz, Ph.D.
Quiroz è Direttore del Multicultural Alzheimer Prevention Program (MAPP) presso Mass General, Professore associato di psicologia presso il Dipartimento di psichiatria della Harvard Medical School e Paul B. e Sandra M. Edgerley MGH Research Scholar 2020-2025.
La differenza chiave nella capacità della donna colombiana di respingere la malattia per tre decenni sembrava essere che oltre ad avere la mutazione PSEN1 E280A, era anche portatrice di entrambe le copie di una mutazione nota come APOE3 Christchurch.
La famiglia di geni APOE controlla la produzione di apolipoproteine, che trasportano i lipidi (grassi) nel sangue e altri fluidi corporei.
La variante APOE2 è nota per essere protettiva contro la demenza di Alzheimer, mentre la variante APOE4 è collegata a un aumentato rischio di malattia.
L’APOE3, la variante più comune, non è in genere associata a un rischio ridotto o aumentato di Alzheimer.
Come riportano ora Quiroz e colleghi sulla rivista di neuropatologia Acta Neuropathologica, la donna, in effetti, aveva le caratteristiche patologiche del morbo di Alzheimer nel cervello, ma non nelle regioni del cervello dove si trovano tipicamente i segni distintivi del morbo di Alzheimer.
“Questa paziente ci ha aperto una finestra su molte forze in competizione – accumulo anormale di proteine, infiammazione, metabolismo lipidico, meccanismi omeostatici – che promuovono o proteggono dalla progressione della malattia e iniziano a spiegare perché alcune regioni del cervello sono state risparmiate mentre altre no”, afferma Justin Sanchez, AB, co-primo autore e ricercatore presso MGH Neurology.
I nricercatori hanno identificato nel cervello di Aliria un modello distinto di aggregazione anormale o “raggruppamento” di tau, una proteina nota per essere alterata nel morbo di Alzheimer e in altri disturbi neurologici.
In questo caso, la patologia tau ha in gran parte risparmiato la corteccia frontale, che è importante per il giudizio e altre funzioni “esecutive” e l’ippocampo, che è importante per la memoria e l’apprendimento.
Nel caso della signora invece, la patologia tau coinvolgeva la corteccia occipitale, l’area del cervello nella parte posteriore della testa che controlla la percezione visiva.
La corteccia occipitale era l’unica regione cerebrale principale a mostrare le caratteristiche tipiche dell’Alzheimer, come l’infiammazione cronica delle cellule cerebrali protettive chiamate microglia e livelli ridotti di espressione di APOE.
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Quindi, la variante di Christchurch può avere un impatto sulla distribuzione della patologia tau, modula l’età all’esordio, la gravità, la progressione e la presentazione clinica del morbo di Alzheimer autosomico dominante, suggerendo possibili strategie terapeutiche”, scrivono i ricercatori.
“È raro che si abbiano delle sorprese mentre si studiano i cervelli dell’Alzheimer familiare. Questo caso ha mostrato un fenotipo protetto sorprendentemente chiaro. Sono sicuro che i nostri risultati molecolari e patologici suggeriranno almeno alcune strade di ricerca e susciteranno speranza per un trattamento di successo contro questo disturbo”, afferma il co-primo autore dello studio, Diego Sepulveda-Falla, MD, Research Lead presso l’University Medical Center di Amburgo -Eppendorf ad Amburgo, Germania.
“Questo caso eccezionale è un esperimento progettato dalla natura che ci insegna un modo per prevenire l’Alzheimer: osserviamo, impariamo e imitiamo la natura“, conclude Francisco Lopera, MD, Direttore del Neuroscience Group di Antioquia a Medellín, Colombia. Lopera è un co-autore senior e il neurologo che ha scoperto questa famiglia e la segue da 30 anni.
Fonte: Acta Neuropathologica
