Endometriosi-Immagine: diagramma che illustra il possibile meccanismo di come AMY109 può migliorare l’endometriosi intervenendo nella transizione dall’infiammazione alla fibrosi. Credito: A. Nishimoto-Kakiuchi, et al., Science Translational Medicine (2023).
L’endometriosi è una condizione comune; tuttavia, i trattamenti modificanti la malattia sono limitati. In questo studio i ricercatori hanno determinato che la molecola infiammatoria IL-8 era sovraregolata nei tessuti e nelle cisti endometriosiche umane.
Il blocco di IL-8 con un anticorpo anti-IL-8 ha ridotto le dimensioni delle lesioni, della fibrosi e delle aderenze nell’endometriosi. Gli autori hanno quindi sviluppato un anticorpo più potente che poteva essere somministrato mediante iniezione sottocutanea mensile e hanno mostrato nelle scimmie cynomolgus con endometriosi indotta chirurgicamente che questo anticorpo induceva cambiamenti atrofici nelle lesioni endometriosiche, sebbene gli anticorpi anti-farmaco si sviluppassero in un certo numero di animali.
I ricercatori hanno scoperto che le iniezioni di un anticorpo ingegnerizzato noto come AMY109, somministrato ogni mese, riducono il volume della lesione e diminuiscono il tessuto cicatriziale e le aderenze degli organi nelle scimmie con endometriosi.
L’endometriosi si verifica quando i tessuti cellulari, solitamente presenti all’interno del rivestimento dell’utero, crescono in aree esterne all’utero. Questo tessuto è sensibile agli ormoni e può infiammarsi, specialmente durante i cicli mestruali e può causare forti crampi, dolore e altri sintomi a seconda dell’area interessata. Queste aree di tessuto simile all’endometrio non si liberano durante le mestruazioni come di solito fanno le cellule all’interno del rivestimento. Invece, possono formare tessuti cicatriziali, cisti, lesioni, noduli e tessuti connettivi che legano insieme gli organi. Possono anche rendere più difficile per alcune, avere una gravidanza.
Circa l’11% delle donne ha l’endometriosi, con i tassi più alti tra le donne tra i 30 ei 40 anni. Non esiste una cura. I trattamenti disponibili prendono di mira solo i sintomi, con antidolorifici da banco e controllo delle nascite ormonale o, in alcuni casi, interventi chirurgici per rimuovere chiazze di endometriosi. Un farmaco mirato alla condizione stessa sarebbe un enorme vantaggio, soprattutto per chiunque abbia intenzione di rimanere incinta.
Secondo l’articolo dei ricercatori della Chugai Pharmaceutical, pubblicato su Science Translational Medicine, AMY109 potrebbe rappresentare la prima terapia modificante la malattia per i pazienti con endometriosi.
Spiegano gli autori, Ayako Nishimoto-Kakiuchi, Izumi Sato, Kiyotaka Nakano ed altri, della Divisione di ricerca traslazionale, Chugai Pharmaceutical,Tokyo:
“Gli attuali trattamenti farmacologici per l’endometriosi sono limitati agli agenti ormonali che possono alleviare il dolore, ma non possono curare la malattia. Pertanto, lo sviluppo di un farmaco modificante la malattia per l’endometriosi è un’esigenza medica insoddisfatta. Studiando campioni endometriosici umani, abbiamo scoperto che la progressione dell’endometriosi era associata allo sviluppo di infiammazione e fibrosi. Inoltre, l’espressione di IL-8 era altamente sovraregolata nei tessuti endometriosici e strettamente correlata alla progressione della malattia. Abbiamo creato un anticorpo di riciclaggio a lunga durata d’azione contro IL-8 (AMY109) e ne abbiamo valutato la potenza clinica. Poiché i roditori non producono IL-8 e non sperimentano le mestruazioni, abbiamo analizzato le lesioni nelle scimmie cynomolgus che hanno sviluppato spontaneamente l’endometriosi e in un modello di scimmia con endometriosi indotta chirurgicamente. Sia le lesioni endometriosiche sviluppate spontaneamente che quelle indotte chirurgicamente hanno dimostrato una fisiopatologia molto simile a quella dell’endometriosi umana. L’iniezione sottocutanea una volta al mese di AMY109 alle scimmie con endometriosi indotta chirurgicamente ha ridotto il volume delle lesioni nodulari, ha abbassato il punteggio della Revised American Society for Reproductive Medicine come modificato per le scimmie e ha migliorato la fibrosi e le aderenze. Inoltre, gli esperimenti che utilizzano cellule derivate dall’endometriosi umana hanno rivelato che l’AMY109 ha inibito il reclutamento di neutrofili nelle lesioni endometriosiche e la produzione di monociti chemoattractant protein-1 dai neutrofili. Pertanto, AMY109 può rappresentare una terapia modificante la malattia per i pazienti con endometriosi“.
In una precedente ricerca che utilizzava cellule umane, il team aveva trovato alti livelli del sistema immunitario che segnalano la proteina interleuchina-8 associata alla progressione della malattia. Sebbene l’interleuchina-8 sia importante per la normale salute immunitaria attirando i globuli bianchi in un’area interessata, è stato anche precedentemente riportato che induce la crescita delle cellule endometriosiche. Quindi, quando i tessuti sani vengono invasi da cellule endometriosi che rispondono esprimendo l’interleuchina-8, potrebbero peggiorare il problema.
AMI109
Il team di ricerca ha sviluppato un prototipo di anticorpo per neutralizzare l’interleuchina-8. Dopo che i test iniziali hanno mostrato risultati positivi, i ricercatori hanno ulteriormente ingegnerizzato l’anticorpo con la tecnologia dell’anticorpo di riciclo in cui gli anticorpi si legano agli antigeni in modo dipendente dal pH, consentendo a una singola molecola di anticorpo di bersagliare l’interleuchina-8 più volte. L’aggiunta della tecnologia di riciclaggio ha notevolmente aumentato la longevità del trattamento, tanto che deve essere somministrato solo una volta al mese. La loro formulazione finale si chiama AMY109.
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I ricercatori osservano che l’endometriosi è una malattia cronica e che le terapie dovrebbero essere altamente potenti e sicure. Con l’attuale ciclo di studi sugli animali che mostrano risultati terapeutici positivi e una simultanea valutazione non clinica della sicurezza (anche nelle scimmie) che non mostra effetti collaterali negativi, entrambi sembrano finora molto incoraggianti. Questo studio evidenzia il ruolo dell’IL-8 nell’endometriosi e indica che l’inibizione dell’IL-8 può avere effetti modificanti la malattia.
