I ricercatori dell’Università della California, a San Francisco, hanno sfruttato con successo un farmaco approvato dalla FDA per fermare la crescita dei tumori guidati dalle mutazioni del gene RAS, che sono notoriamente difficili da trattare e rappresentano circa un decesso per cancro su quattro.
Approfittando di quello che hanno scoperto essere l’appetito delle cellule tumorali per una forma reattiva di ferro, i ricercatori hanno ottimizzato un farmaco antitumorale per agire solo in queste cellule ricche di ferro, lasciando che altre cellule funzionino normalmente. Il risultato dello studio, descritto nel numero del 9 marzo 2022 del Journal of Experimental Medicine, potrebbe aprire le porte a una chemioterapia più tollerabile per molti tumori in cui i trattamenti attuali possono essere pericolosi quanto la malattia.
“Le mutazioni RAS, di per sé, causano più sofferenza di tutti gli altri tumori messi insieme e portano via così tante vite in tutto il mondo”, ha affermato Eric Collisson, MD, autore senior dello studio e membro dell’Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center dell’UCSF. “Questo studio ci avvicina molto all’affrontare il bisogno insoddisfatto di un migliore trattamento di questi tumori”.
Un farmaco contro il cancro con un sensore di ferro
Per fare ciò, Collisson e l’autore principale Honglin Jiang, MD, entrambi oncologi dell’UCSF, hanno collaborato con Adam Renslo, Ph.D., un chimico farmaceutico anche lui dell’UCSF e co-autore senior, per concentrarsi sul pancreas e tumore gastrointestinale con mutazione RAS. Il gene RAS svolge un ruolo nel reprimere i percorsi nella cellula che la guidano a crescere e dividersi. Le mutazioni nel gene di solito significano che queste forze di crescita non vengono controllate, portando al cancro.
I trattamenti attuali, come un farmaco chiamato Cobimetinib, fanno un buon lavoro nel bloccare questa attività di crescita eccessiva messa in moto dalla mutazione, ma lo fanno anche in molti altri tessuti non cancerosi, causando gravi effetti collaterali che molti pazienti trovare intollerabili.
“Cobimetinib è un classico esempio di un farmaco antitumorale che sappiamo funziona bene sul suo obiettivo, ma non ha raggiunto il suo potenziale clinico perché lo stesso obiettivo è importante nella pelle e in altri tessuti normali“, ha affermato Renslo.
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I ricercatori hanno scoperto che molti tumori guidati dalla forma KRAS delle mutazioni RAS hanno concentrazioni elevate di ferro ferroso, una forma dell’elemento altamente reattiva e che questo è correlato a tempi di sopravvivenza più brevi.
Per sfruttare questa caratteristica unica delle cellule tumorali, Renslo e l’allora studente laureato Ryan Muir hanno sintetizzato una nuova versione di Cobimetinib contenente un piccolo sensore molecolare del ferro ferroso. Il sensore disattiva efficacemente Cobimetinib fino a quando non incontra il ferro ferroso nelle cellule tumorali.
Dopo aver confermato che il nuovo farmaco, chiamato TRX-Cobimetinib, previene gli effetti avversi sui tessuti normali come la pelle, i ricercatori hanno testato il composto in modelli murini di diversi tumori guidati da KRAS e hanno scoperto che era efficace quanto Cobimetinib nel restringimento dei tumori.
Abilitazione di nuove combinazioni di farmaci
La ridotta tossicità ha permesso ai ricercatori di combinare TRX-cobimetinib con altri farmaci antitumorali sinergici per fornire trattamenti combinati che si sono rivelati ancora migliori nell’inibire la crescita del tumore e sono stati meglio tollerati rispetto a combinazioni comparabili con Cobimetinib.
“Rimuovendo la tossicità dall’equazione, possiamo avere non solo un nuovo farmaco, ma di 10 nuove combinazioni da esplorare nella clinica”, ha affermato Renslo.
Renslo è già al lavoro per studiare se un approccio simile può essere applicato agli antibiotici, alcuni dei quali hanno effetti collaterali negativi, per indirizzare il trattamento e ridurre la tossicità.
Collisson, che lavora ogni giorno con i pazienti alle prese con questi tumori, ha affermato che la collaborazione con Renslo gli ha dato la speranza che sarà in grado di offrire a quei pazienti opzioni migliori in un futuro non troppo lontano. E, ha aggiunto, l’esperienza gli ha aperto gli occhi su cose che gli erano mancate essendo così concentrato sul suo mondo oncologico quotidiano.
“Adoro prendermi cura dei pazienti e una parte fondamentale di questo è, in definitiva, portare una molecola nel punto in cui è necessaria e tenerla fuori dai luoghi in cui non è necessaria”, ha detto. “Essere in grado di fornire una terapia cinque volte più potente di quella che abbiamo attualmente e non gestire il paziente in modo irregolare, è piuttosto eccitante”.
