Tumori pancreatici-Immagine credit public domain.
Il cancro al pancreas è una delle principali cause di morte per cancro, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 13%. L’elevata mortalità è dovuta in gran parte alla mancanza di opzioni terapeutiche efficaci. In un recente articolo pubblicato su Nature, i ricercatori dell’Università del Michigan hanno scoperto che il target simultaneo di PIKfyve e KRAS-MAPK può eliminare i tumori pancreatici in modelli preclinici umani e murini.
L’adenocarcinoma duttale pancreatico, il tipo più comune di cancro al pancreas, è difficile da curare a causa dell’ambiente cellulare.
“I tumori pancreatici sono composti prevalentemente da cellule non cancerose. In alcuni pazienti, solo il 10% del tumore è costituito da cellule maligne“, ha affermato Costas Lyssiotis, Professore di Oncologia Maisel, membro del Rogel Cancer Center e co-Direttore del Rogel and Blondy Center for Pancreatic Cancer. “Sebbene queste cellule maligne non abbiano accesso ai nutrienti derivati dal sangue a causa di vasi sanguigni disfunzionali, sopravvivono attivando processi diversi“.
Questi processi includono percorsi di riciclaggio, utilizzo di trasportatori di nutrienti ed elusione del sistema immunitario.
“Sebbene i lisosomi rappresentino un bersaglio interessante, non esistono farmaci efficaci contro di essi nel trattamento del cancro al pancreas”, ha affermato Lyssiotis.
Nello studio attuale, i ricercatori si sono concentrati su PIKfyve, un enzima che è stato identificato come bersaglio lisosomiale per altri tipi di cancro, tra cui le neoplasie del sangue.
“Sebbene gli inibitori di PIKfyve abbiano superato la fase 1 delle sperimentazioni cliniche per altri tipi di cancro, non era chiaro in che modo agissero nel ridurre lo sviluppo e la crescita del tumore e se avrebbero funzionato anche per il cancro al pancreas”, ha affermato Caleb Cheng, studente laureato nel laboratorio di Lyssiotis e Chinnaiyan e autore principale dello studio.
Utilizzando modelli murini geneticamente modificati, il team ha dimostrato che i topi privi di PIKfyve sviluppavano il cancro in misura minore rispetto ai topi che avevano PIKfyve.
Inoltre, nei topi trattati con inibitori di PIKfyve, apilimod ed ESK981, è stata riscontrata una minore crescita del cancro dopo 10 settimane.
Per comprendere come PIKfyve controlla i processi lisosomiali nelle cellule del cancro al pancreas, i ricercatori hanno utilizzato linee cellulari umane per identificare quali geni erano interessati dagli inibitori di PIKfyve.
“I lisosomi degradano le molecole nella cellula e utilizzano i prodotti risultanti per produrre proteine utili o convertirle in energia”, ha affermato Cheng. “Abbiamo dimostrato che i lisosomi hanno bisogno di PIKfyve per riciclare i grassi. Se inibiamo PIKfyve, le cellule sono costrette a produrre i propri grassi e i geni coinvolti vengono attivati“.
Il team ha dimostrato che le cellule tumorali producono nuovo grasso attraverso il percorso KRAS-MAPK.
“KRAS è il principale regolatore del cancro al pancreas e nuovi farmaci sono ora in fase di sperimentazione clinica per abbattere questo re”, ha affermato Lyssiotis.
Sebbene l’implementazione degli inibitori di KRAS abbia segnato una pietra miliare per il settore, le cellule tumorali trattate con inibitori di KRAS alla fine sono diventate resistenti.
Ciò dimostra la necessità di approcci combinati, evidenziando ulteriormente il potenziale degli inibitori di PIKfyve.
“Abbiamo dimostrato in modo definitivo il ruolo cruciale del gene PIKfyve nel cancro al pancreas causato da KRAS“, ha affermato Yuanyuan Qiao, Professore associato di patologia traslazionale e autore dello studio.
In diversi modelli preclinici all’avanguardia, questa terapia combinata ha completamente guarito i topi dal cancro al pancreas.
Immagine: Pikfyve è essenziale per la progressione delle lesioni precursori PanIN verso il PDAC. Credit Nature.
“L’aspetto più entusiasmante delle nostre scoperte è la scoperta di una nuova strategia per riprogrammare il metabolismo dei lipidi e migliorare significativamente l’efficacia degli inibitori di KRAS, terapie già approvate per il trattamento del cancro al pancreas”, ha affermato Arul Chinnaiyan, Professore di patologia e urologia presso la SP Hicks University e membro del Rogel Cancer Center.
Leggi anche:Tumori pancreatici: come il microambiente tumorale stimola la crescita e la progressione
Ora il team sta lavorando per trovare un modo per eliminare i tumori.
“Queste cellule tumorali hanno perfezionato la loro capacità di sviluppare percorsi di backup, che abbiamo cercato di bloccare in questo studio”, ha affermato Lyssiotis. “Riteniamo che il tassello mancante del puzzle sarà il reclutamento del sistema immunitario per colpire i tumori sopravvissuti“.
Fonte: Nature