Tumori freddi-Immagine: questa illustrazione mostra una nanoparticella (viola) che attiva le proteine (gialle) stimolatrici dei geni dell’interferone (STING) nelle cellule dendritiche per reclutare cellule T citotossiche in un tumore immunitario “freddo”. Credito: Centro medico sudoccidentale dell’UT.
Una terapia basata su nanoparticelle sviluppata dagli scienziati dell’UT Southwestern Medical Center ha stimolato un percorso immunitario che ha sradicato vari tipi di tumori in modelli murini, tra cui i tumori freddi. I loro risultati, pubblicati su Science Immunology, offrono un nuovo modo per sfruttare potenzialmente la potenza del sistema immunitario del corpo contro il cancro.
“Il gold standard delle attuali immunoterapie contro il cancro rilascia i freni sulla difesa immunitaria contro i tumori. La nostra strategia spinge sull’acceleratore per stimolare l’attivazione immunitaria“, ha affermato Jinming Gao, Ph.D., Professore presso l’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center e nei dipartimenti di Ingegneria biomedica, biologia cellulare, otorinolaringoiatria, chirurgia della testa e del collo e farmacologia presso l’UT Southwestern. Il Dottor Gao ha co-condotto lo studio con Jian Wang, Ph.D. e Suxin Li, Ph.D., entrambi ex borsisti post-dottorato e Maggie Wang, MS, una studentessa laureata del Gao Lab.
Negli ultimi due decenni, i ricercatori dell’UTSW e altrove hanno imparato di più sul ruolo del sistema immunitario nella lotta contro il cancro. Diverse immunoterapie antitumorali basate su questo lavoro sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense e ora vengono regolarmente utilizzate per trattare alcuni tipi di cancro. Tuttavia, queste terapie rientrano in gran parte in una categoria chiamata inibitori del checkpoint che bloccano le proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare le cellule tumorali. Solo circa il 20-30% dei malati di cancro risponde a queste terapie.
Questa nuova terapia basata su nanoparticelle adotta un approccio diverso attivando una molecola nota come stimolatore dei geni dell’interferone (STING). Questa molecola evolutivamente antica risponde a un segnale molecolare chiamato cGAMP. Generato quando le cellule rilevano un’infezione o un cancro, il cGAMP segnala alle cellule immunitarie di prepararsi alla battaglia. Il cGAMP è stato scoperto dal biochimico dell’UT Southwestern Zhijian “James” Chen, Ph.D., un esperto di fama mondiale sull’immunità innata, Professore di biologia molecolare presso il Centro per la genetica della difesa dell’ospite, nonché Direttore del Centro per la difesa dell’ospite e ricerca sull’infiammazione.
“Attivare STING per combattere il cancro non è un concetto nuovo”, ha spiegato il Dottor Gao, aggiungendo che i ricercatori perseguono questo obiettivo da diversi anni. Tuttavia, le molecole sviluppate per colpire STING si sono rivelate in gran parte inefficaci per una serie di ragioni, tra cui il drenaggio troppo rapido dal sito del tumore o l’uccisione delle cellule T CD8 + nel sistema immunitario che attaccano le cellule tumorali.
Nel 2017, il Dottor Gao e i suoi colleghi hanno scoperto che una nanoparticella polimerica da loro progettata, chiamata PC7A, attivava STING anche senza stimolazione da parte di cGAMP. Uno studio di follow-up nel 2021 ha mostrato che PC7A ha polimerizzato STING per continuare questa attivazione per oltre 48 ore, provocando un effetto prolungato.
Nell’ultimo studio, il team del Dottor Gao ha creato una nuova terapia sperimentale che incorpora cGAMP nelle nanoparticelle PC7A. La combinazione inizialmente ha stimolato l’attivazione di STING con cGAMP e poi ha bloccato questa forte attivazione per un periodo prolungato.
I loro esperimenti su modelli murini di vari tumori hanno dimostrato che questa strategia riduceva i tumori in modo così efficace da curare alcuni animali malati, prevenire le metastasi o la diffusione di tumori cancerosi e prevenire le ricadute quando i topi curati venivano riesposti agli stessi tipi di cellule di cancro. Il Dottor Gao ha affermato di aver appreso che il trattamento con nanoparticelle ha funzionato anche per i tipi di tumore immunologicamente “freddi” che di solito non rispondono agli inibitori del checkpoint.
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Cercando il meccanismo alla base di questo effetto, i ricercatori hanno scoperto che le nanoparticelle si accumulano preferenzialmente e agiscono sulle cellule dendritiche convenzionali di tipo 1, un tipo di cellula immunitaria che aiuta le cellule T CD8 + a combattere i tumori. “Sorprendentemente, queste cellule sono risultate elevate nei pazienti affetti da cancro con una sopravvivenza libera da progressione più lunga dopo il trattamento con inibitori del checkpoint”, ha affermato il Dottor Gao, confermando che queste cellule sono importanti per l’immunità antitumorale in un contesto clinico.
Fonte:Science Immunology
