Gli scienziati della Duke-NUS Medical School hanno scoperto perché alcuni tumori del pancreas e del colon-retto non riescono a rispondere agli inibitori Wnt, una nuova promettente classe di farmaci antitumorali attualmente in fase di sviluppo per questi tumori. La loro scoperta, pubblicata su Science Advances, non solo offre un nuovo obiettivo terapeutico contro il cancro, ma anche un potenziale strumento di screening per identificare quei pazienti che non trarranno beneficio da questa nuova terapia una volta che sarà disponibile.
Molti tumori gastrointestinali crescono in modo incontrollabile quando una mutazione imposta un percorso biologico chiave che governa la crescita cellulare, chiamato Wnt. Il percorso Wnt viene compromesso in questo modo in oltre l’80% dei tumori del colon-retto e in alcuni tumori del pancreas, determinando una crescita dilagante del tumore. Per questo gruppo di pazienti, i farmaci che bloccano la via Wnt, noti come inibitori Wnt, sono molto promettenti e sono stati al centro di intensi studi scientifici, anche presso Duke-NUS.
“Sebbene gli inibitori Wnt abbiano mostrato qualche promessa in alcuni pazienti, il nostro studio rivela una resistenza intrinseca in altri“, ha affermato il Dottor Zhong Zheng, che ha condotto lo studio come ricercatore post-dottorato presso il Cancer & Stem Cell Biology Program della Duke-NUS. “Comprendere i meccanismi alla base di questa resistenza è fondamentale per trattamenti personalizzati per i pazienti quando i farmaci non rallentano affatto la crescita del tumore”, ha aggiunto.
Concentrandosi sui tumori del colon-retto e del pancreas con una via Wnt iperattiva, il Dottor Zhong, insieme al Professor David Virshup che guida il programma alla Duke-NUS, ha utilizzato il farmaco inibitore del Wnt chiamato ETC-159, la cui efficacia era stata stabilita in modelli preclinici, per valutare il reattività delle cellule tumorali.
Analizzando i dati genetici sia sui tumori reattivi che su quelli non reattivi, hanno scoperto che una seconda mutazione in un altro gene, noto come FBXW7, rende le cellule tumorali ostinatamente resistenti ai farmaci che bloccano Wnt.
Le mutazioni FBXW7 si verificano in circa il 15% dei tumori del colon-retto. “Le mutazioni FBXW7 cambiano la personalità del cancro“, ha spiegato il Dottor Zhong. “Non ‘si preoccupano’ più del percorso Wnt e quindi i farmaci non possono più fare il loro lavoro“.
Testare i tumori per le mutazioni genetiche FBXW7 potrebbe evitare a molti pazienti di ricevere trattamenti inefficaci, rendendolo non solo un potenziale biomarcatore, ma anche un bersaglio per un nuovo tipo di trattamento contro il cancro.
“Prevedere la resistenza ai farmaci è fondamentale per l’oncologia di precisione“, ha affermato l’autore senior Prof Virshup. “Questo lavoro rivela come i tumori possono eludere la dipendenza dalla segnalazione Wnt e funge da solida base per ulteriori sviluppi“.
“Ora possiamo provare a prendere di mira i percorsi di riserva attivati dalla mutazione FBXW7 per superare la resistenza ai farmaci”, ha aggiunto il Dottor Zhong, indicando nuove possibilità di trattamento.
I risultati si aggiungono al lavoro precedente degli scienziati su come i tumori del pancreas diventano resistenti al trattamento. Insieme, queste scoperte aumentano la nostra comprensione dei modi in cui i tumori trovano percorsi alternativi per crescere e sopravvivere.
Con obiettivi terapeutici più precisi a cui aggrapparsi, questi risultati portano la promessa di terapie personalizzate, un passo avanti verso la realtà. Oltre alla scoperta di FBXW7, il team ha scoperto che questi tumori resistenti agli inibitori Wnt sono sensibili a un farmaco sperimentale noto come Dinaciclib. Il prossimo passo sarà studiare il potenziale di Dinaciclib da solo e in combinazione con altri agenti nel trattamento di questi tumori.
“Il nostro obiettivo finale è aiutare i pazienti con tumori completamente resistenti prendendo di mira le vie alternative del cancro innescate dalle mutazioni FBXW7″, ha affermato il Prof. Virshup. “Speriamo di tradurre i nostri risultati in strategie di trattamento più efficaci e su misura”.
“Questa ricerca esemplifica la natura altamente traslazionale della ricerca scientifica di base condotta presso Duke-NUS. I tumori sono notoriamente diversi ed è importante poter comprendere e mappare tale diversità, in modo da poter offrire un trattamento veramente personalizzato che sia efficace per l individuo e non lasciare che i pazienti si sottopongano a terapie non necessarie che non funzioneranno per loro”, ha affermato il Professor Patrick Tan, vicePresidente senior per la ricerca presso la Duke-NUS. “Questo studio è un altro passo importante nel nostro viaggio per rendere ogni cancro una malattia curabile e il team esemplifica la nostra determinazione a fornire terapie più efficaci ai pazienti”.
I tumori del colon-retto sono il secondo tipo più comune di cancro diagnosticato a Singapore sia per gli uomini che per le donne. Il cancro al pancreas è la decima causa più comune di cancro negli uomini a Singapore. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che solo nel 2020 siano stati diagnosticati in tutto il mondo oltre 1,9 milioni di nuovi casi di cancro del colon-retto.
Duke-NUS, insieme ad A*STAR, ha sviluppato un inibitore Wnt prodotto a Singapore chiamato ETC-159 che è attualmente in fase iniziale di studi clinici.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte Science Advances
