Tumori del colon-retto-Immagine:questa immagine di immunofluorescenza multiplex mostra un rivestimento del colon sano (a sinistra) e una lesione seghettata precancerosa (a destra). Le cellule staminali del colon sono etichettate in verde ed esprimono le proteine aPKC etichettate in magenta. Le cellule metaplastiche precancerose sono etichettate in turchese e mancano di proteine aPKC e cellule staminali. Credito: Moscat Lab-
La ricerca condotta da Weill Cornell Medicine fornisce nuove prove che la maggior parte dei tumori del colon-retto iniziano con la perdita di cellule staminali intestinali, anche prima che compaiano le alterazioni genetiche che causano il cancro.
I risultati, pubblicati il 29 maggio su Developmental Cell, ribaltano la teoria prevalente sull’avvvio del cancro del colon-retto e suggeriscono nuovi modi per diagnosticare la malattia prima che abbia la possibilità di progredire nello sviluppo.
“Il cancro del colon-retto è molto, molto eterogeneo, il che ha reso difficile per molti anni classificare questi tumori al fine di orientare la terapia”, ha affermato l’autore senior Dr. Jorge Moscat, Homer T. Hirst III Professore di Oncologia in Patologia e VicePresidente di Patobiologia Cellulare e Cancro presso il Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio della Weill Cornell Medicine. Questa eterogeneità, le diverse caratteristiche delle cellule tumorali del colon-retto in diversi pazienti e anche all’interno dello stesso tumore, rendono il trattamento particolarmente impegnativo.
I tumori del colon-retto possono derivare da due tipi di polipi precancerosi: adenomi convenzionali e adenomi seghettati. Si pensava che gli adenomi convenzionali si sviluppassero da mutazioni nelle normali cellule staminali che si trovano sul fondo delle cripte intestinali, strutture simili a fosse nel rivestimento dell’intestino.
Gli adenomi seghettati, invece, sono associati a un diverso tipo di cellula staminale con caratteristiche fetali che appare misteriosamente alla sommità delle cripte. Gli scienziati del settore hanno descritto questi processi di formazione del tumore apparentemente distinti come “dal basso verso l’alto” e “dall’alto verso il basso”.
“Volevamo determinare come iniziano realmente questi due percorsi e come progrediscono, in modo da poter comprendere meglio la loro eterogeneità man mano che il cancro progredisce“, ha affermato la co-autrice senior Dr. Maria Diaz-Meco, Homer T. Hirst Professore di Oncologia nel Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio presso Weill Cornell Medicine e membro del Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine. Ciò è particolarmente importante per i tumori seghettati, che i medici a volte non notano a causa della loro forma iniziale piatta e che in seguito possono diventare tumori aggressivi.
I co-primi autori dello studio sono il Dr. Hiroto Kinoshita e il Dr. Anxo Martinez-Ordoñez, associati post-dottorato presso il Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio della Weill Cornell Medicine.
Andare a fondo del cancro del colon-retto
I ricercatori avevano precedentemente scoperto che molti tumori del colon-retto umani di entrambe le origini presentano livelli anormalmente bassi di proteine chiamate proteina chinasi C atipica (aPKC). Il nuovo studio ha indagato cosa succede quando i geni aPKC vengono inattivati in modelli animali e organoidi intestinali in coltura.
“Abbiamo affrontato questo progetto con le teorie bottom-up e top-down, ma siamo rimasti sorpresi di scoprire che entrambi i tipi di tumore mostravano perdita di cellule staminali intestinali dopo che i geni aPKC erano stati inattivati”, ha affermato il Dottor Moscat, che è anche membro di il Sandra and Edward Meyer Cancer Center presso la Weill Cornell Medicine.
Le caratteristiche cellule staminali del lato superiore degli adenomi seghettati compaiono solo dopo la morte delle normali cellule staminali sul fondo della cripta, gettando nello scompiglio la struttura dell’intera cripta. “Quindi, il cancro convenzionale si sviluppa dal basso verso l’alto, e anche il cancro seghettato si svilpppa dal basso verso l’alto“, ha affermato il Dottor Moscat.
I risultati suggeriscono un nuovo modello unificato per l’inizio del cancro del colon-retto in cui il danno alle cripte intestinali provoca una diminuzione dell’espressione della proteina aPKC, seguita dalla perdita delle normali cellule staminali sul fondo della cripta. Senza quelle cellule staminali, le cellule della cripta non possono rigenerarsi.
Per sopravvivere, la struttura può generare una popolazione sostitutiva di cellule staminali rigenerative nella parte inferiore, o più cellule staminali di tipo fetale nella parte superiore. Queste cellule sostitutive possono quindi portare al cancro.
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“Se riuscissimo a comprendere meglio come viene regolata l’espressione della proteina aPKC, potremmo controllare e prevenire lo sviluppo del tumore e anche comprendere meglio la progressione dei tumori“, ha affermato la Dott.ssa Diaz-Meco. Il team sta ora esaminando i modelli di espressione di aPKC nei tumori umani a diversi stadi, con la speranza di sviluppare test molecolari che potrebbero essere utilizzati per rilevare i tumori più precocemente, classificare i tumori nei pazienti e sviluppare trattamenti migliori.
Fonte:Developmental Cell
