Tumori cerebrali: efficace nuova combinazione di farmaci

(Tumori cerebrali-Immagine Credit Pubòlic Domain).

Una combinazione di due farmaci antitumorali mirati ha mostrato un’attività “clinicamente significativa” senza precedenti in pazienti con tumori cerebrali altamente maligni portatori di una rara mutazione genetica, secondo un rapporto di uno studio clinico condotto da ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute.

La combinazione di farmaci, che ha bloccato una via di segnalazione della crescita cellulare iperattiva, ha ridotto i tumori del 50% o più in un terzo dei 45 pazienti con gliomi di alto grado difficili da trattare , inclusi i glioblastomi, il tumore cerebrale più aggressivo. I pazienti sono stati selezionati per lo studio perché i loro tumori erano portatori di una mutazione genetica nota come v600E nel gene BRAF. Questa mutazione si trova solo nel 2-3% dei pazienti con gliomi di alto grado, ma si trova fino al 60% di alcuni tipi di gliomi di basso grado. Lo studio ha incluso 13 pazienti con gliomi di basso grado. Di questi pazienti, nove hanno avuto una risposta obiettiva al trattamento con la combinazione di farmaci, per un tasso di risposta del 69%.

“Questa è la prima volta che un farmaco mirato ha dimostrato di funzionare nel glioblastoma in uno studio clinico“, ha affermato Patrick Wen, MD, primo autore del rapporto pubblicato su The Lancet Oncology e Direttore del Center for Neuro-Oncology a Dana- Farber. Con tutti gli attuali trattamenti chemioterapici per i glioblastomi, il tasso di risposta non è migliore del cinque percento che contrasta con il tasso di risposta del 33 percento raggiunto dalla combinazione. Il tasso di risposta era ancora più alto, circa il 40%, nei pazienti di età inferiore ai 40 anni”, ha spiegato Wen.

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I due farmaci abbinati nello studio erano Dabrafenib e Trametinib. Entrambi i farmaci prendono di mira le proteine ​​nella via MAPK, una catena di segnalazione di proteine ​​che funge da interruttore per la crescita cellulare e può rimanere bloccata nella posizione “on”, causando una crescita incontrollata che porta ai tumori.

Tre pazienti hanno avuto risposte complete – i loro tumori sono scomparsi dalla scansione di immagini – e 12 hanno avuto un restringimento parziale dei loro tumori. Coloro che hanno risposto ai farmaci hanno sperimentato benefici durevoli: secondo una valutazione, la durata mediana della risposta era di 13,6 mesi e, con un’altra valutazione, era di 36,9 mesi.

I risultati provengono da uno studio di fase 2 in corso chiamato ROAR (Rare Oncology Agnostic Research) che arruola pazienti dal 2014 in 27 centri oncologici comunitari e accademici in 13 paesi. Lo studio è un cosiddetto studio “basket”, che cerca di arruolare pazienti che condividono una caratteristica tumorale comune, in questo caso la mutazione BRAF v600E, sebbene possano avere una serie di tumori diversi. Lo studio ROAR include pazienti con tumori della tiroide e delle vie biliari, tumori stromali gastrointestinali, leucemia a cellule capellute, mieloma multiplo, glioma di basso e alto gradotumori cerebrali e altri. Lo studio è progettato per determinare il tasso di risposta globale di Dabrafenib combinato con Trametinib in pazienti con tumori con mutazione BRAF V600E. La proteina BRAF è una proteina chinasi di segnalazione della crescita che svolge un ruolo nella regolazione della via di segnalazione MAPK. Le mutazioni BRAF V600E guidano il cancro attivando il percorso MAPK, che è costituito da molte proteine, con conseguente crescita cellulare incontrollata e sviluppo di un tumore.

I farmaci utilizzati in questo studio, Dabrafenib e Trametinib, sono farmaci orali che bloccano parti della via di segnalazione MAPK iperattiva. Dabrafenib inibisce un enzima, B-Raf e  Trametinib inibisce le molecole chiamate MEK1 e MEK2, che fanno parte della via MAPK. Sono stati usati in combinazione per trattare il melanoma, il cancro del polmone non a piccole cellule e il cancro della tiroide.

I gliomi sono tumori che hanno origine nella glia, le cellule di supporto del cervello, non nei neuroni cerebrali stessi. I gliomi comprendono circa l’80% di tutti i tumori cerebrali maligni. Alcuni sono gliomi di basso grado a crescita lenta, mentre altri sono gliomi aggressivi di alto grado, compresi i glioblastomi, difficili da rimuovere e quasi sempre ricorrenti. Non ci sono importanti progressi nel trattamento dei gliomi negli ultimi anni, affermano gli autori del rapporto, ma ci sono state segnalazioni isolate della combinazione di Dabrafenib e Trametinib che mostrano attività nei gliomi. Il loro rapporto dallo studio ROAR “è il primo ched mostra che una combinazione di inibitore BRAF (dabrafenib) e un inibitore MEK (trametinib) ha mostrato un’attività notevole in questi gliomi difficili da trattare, compresi i glioblastomi che storicamente hanno mostrato resistenza alle terapie”.

Sebbene i farmaci abbiano aiutato solo i pazienti i cui tumori erano portatori della rara mutazione V600E, Wen ha affermato che i risultati erano comunque  incoraggianti. Ha aggiunto che ci sono prove emergenti che potrebbero esserci altri bersagli nei gliomi che potrebbero essere bloccati dai farmaci di design.

Fonte:The Lancet Oncology