Tumori al seno “freddi”: combinazione di radiazioni e immunoterapia si dimostra promettente

Tumori freddi-Immagine: le cellule dendritiche (viola) fanno parte della prima linea di difesa del sistema immunitario contro il cancro e le infezioni. Possono fagocitare e digerire le cellule tumorali e quindi presentare i pezzi (antigeni) per attivare un esercito di cellule T (verde acqua). Credito: Shutterstock-

I ricercatori della Weill Cornell Medicine hanno scoperto che la radioterapia combinata con due tipi di immunoterapia – uno che potenzia le cellule T e un altro che potenzia le cellule dendritiche – può controllare i tumori in modelli preclinici di cancro al seno triplo negativo, un tipo di cancro che è tipicamente resistente all’immunoterapia. L’immunoterapia attiva il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro, ma non è efficace per i tumori al seno “freddi” difficili da trattare, come questo.

I tumori freddi sono tumori che creano un ambiente ostile che consente loro di sfuggire agli attacchi immunitari.

I risultati dello studio sono stati pubblicati il ​​24 agosto su Nature Communications. Sebbene la radioterapia sia stata precedentemente combinata con l’immunoterapia che potenzia le cellule T, raramente riesce a eliminare questi tumori. Il nuovo studio preclinico ha scoperto che l’attivazione di un altro tipo di cellula immunitaria chiamata cellula dendritica, oltre agli altri due approcci, ha prodotto un effetto sinergico che ha suscitato la regressione del tumore.

“Penso che questo sia piuttosto entusiasmante”, ha affermato la ricercatrice principale Dott.ssa Sandra Demaria, Prof.ssa di radioterapia oncologica al Weill Cornell Medicine e patologa al NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, che ha condotto la ricerca sotto gli auspici del Dipartimento di Radioterapia Oncologica. “C’è molto margine di miglioramento per fornire opzioni terapeutiche più efficaci, soprattutto per i pazienti con tumori freddi”.

Tumori freddi infiltranti

I tumori “freddi” vengono spesso definiti fortezze inespugnabili che non possono essere infiltrate dalle cellule T del sistema immunitario, che attaccano direttamente virus, batteri e cellule tumorali. Ciò li rende difficili da trattare con un farmaco immunoterapico chiamato inibitore del checkpoint. I checkpoint sono un meccanismo di sicurezza sulle cellule T che impedisce alle cellule immunitarie di attaccare le cellule sane, ma alcuni tumori li usano per nascondersi dal sistema immunitario. Togliere i freni a questi punti di controllo con gli inibitori consente al sistema immunitario di trovare e distruggere le cellule tumorali.

La ricerca precedente del team aveva esplorato l’uso della radioterapia per “riscaldare” i tumori freddi. Le radiazioni uccidono direttamente le cellule tumorali e inviano segnali infiammatori che attirano le cellule T “killer”. Sebbene questo approccio attivasse il sistema immunitario, le cellule T non riuscivano a superare la soppressione immunitaria del tumore. Sapevano anche da studi precedenti che un inibitore mirato al checkpoint CTLA4 poteva essere combinato con le radiazioni per innescare una risposta immunitaria più forte.

Per il nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato due modelli preclinici di cancro al seno triplo negativo, che è aggressivo e difficile da trattare. Questi tumori sono resistenti all’immunoterapia e scarsamente infiltrati dalle cellule T. Sebbene la combinazione di radiazioni con l’inibizione di CTLA4 abbia convertito i tumori freddi in tumori infiammati da cellule T, ciò non è stato sufficiente per ridurre significativamente il tumore. Hanno anche scoperto che l’aggiunta di un secondo checkpoint che inibisce l’immunoterapia non ha migliorato le risposte del tumore. Successivamente, la DR.ssa Demaria e i suoi colleghi hanno deciso di guardare oltre le cellule T.

Trovare aiuto per le cellule T

I ricercatori hanno poi esplorato i modi per potenziare le cellule dendritiche, parte della prima linea di difesa del sistema immunitario contro il cancro e le infezioni. Le cellule dendritiche possono fagocitare e digerire le cellule tumorali e quindi presentare i pezzi (antigeni) a un esercito di cellule T. Ciò attiva le cellule T per colpire specificamente il tumore.

Per fare questo, hanno aggiunto l’agonista CD40, un anticorpo che stimola le cellule dendritiche, oltre alla combinazione di radioterapia e inibitore CTLA4.

“Abbiamo notato una differenza drammatica. La maggior parte dei tumori è scomparsa”, ha affermato il Dottor Demaria, che è anche Professore di patologia e medicina di laboratorio presso la Weill Cornell Medicine.

La terapia su tre fronti ha portato all’eliminazione completa o quasi completa dei tumori mirati, nonché al controllo parziale dei tumori non colpiti dalle radiazioni. Tuttavia, ha avvertito che l’approccio non è stato efficace nell’eliminare le micrometastasi che si erano diffuse ai polmoni, anche se ha mostrato una maggiore attivazione immunitaria nell’area. Il Dottor Demaria continuerà a studiare come la terapia combinata interagisce all’interno dei polmoni e di altri organi.

Ha affermato che lo studio è un buon promemoria per guardare oltre le cellule T nell’immunoterapia. “Penso che gli immunologi dei tumori siano un po’ incentrati sulle cellule T. Le cellule T hanno molti freni, ma rilasciare più freni non aiuta quando il motore non funziona correttamente. Dobbiamo iniziare a pensare con più attenzione a ciò che manca e considerare i partner per T cellule“, ha detto il Fottor Demaria, che è anche membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine.

La Dott.ssa Silvia Formenti, Presidente del dipartimento di radioterapia oncologica e Direttore associato per la ricerca traslazionale presso il Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine e il team di ricerca sul cancro al seno stanno pianificando di integrare questi promettenti risultati in uno studio clinico per testare la combinazione di radioterapia, agonista anti-CTLA4 e CD40 in pazienti con carcinoma mammario metastatico.

Fonte:Nature Communications