Tumore: risultati promettenti da inibitore del gene KRAS mutato

Immagine:scansioni TC del paziente prima e dopo il trattamento con adagrasib. La freccia gialla indica la posizione del tumore principale. Credito: Pasi A. Jänne.

“Un nuovo agente che prende di mira una forma mutata del gene KRAS, l’oncogene più comunemente alterato nei tumori umani, ha ridotto i tumori nella maggior parte dei pazienti in uno studio clinico con effetti collaterali gestibili”, hanno riferito i ricercatori al 32 ° EORTC -NCI-AACR Simposio sugli obiettivi molecolari e terapeutici, che si sta svolgendo online.

Lo studio di fase I / II KRYSTAL-1 (NCT03785249) ha testato l’agente, Adagrasib (MRTX849), in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), cancro del colon-retto e altri tumori solidi come il cancro del pancreas, dell’endometrio e dell’ovaio. Al simposio, Pasi A. Jänne, MD, Ph.D., Direttore del Lowe Center for Thoracic Oncology presso Dana Farber Cancer Institute, ha riferito che dei 51 pazienti con NSCLC partecipanti allo studio, il 45% ha avuto una risposta obiettiva, il che significa i loro tumori si sono ridotti del 30% o più e non sono cresciuti né si sono diffusi ad altre parti del corpo. Il tasso di controllo della malattia era del 96%, il che significa che 49 dei pazienti hanno avuto una risposta parziale o completa o una malattia stabile.

Tra i 14 pazienti nella coorte di fase I / Ib che erano stati seguiti per un periodo di tempo più lungo (tempo medio di 9,6 mesi), una risposta obiettiva è stata osservata in sei  pazienti (43%). Cinque di questi sei pazienti erano ancora in trattamento in corso alla data di cut-off, con quattro di questi sei pazienti la cui durata del trattamento è più di 11 mesi.

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Adagrasib prende di mira una mutazione KRAS chiamata G12C, che è associata a una prognosi sfavorevole e alla mancanza di risposta ai trattamenti standard. La mutazione si verifica in circa il 14% degli adenocarcinomi polmonari, il sottotipo più comune di NSCLC, nel 3-4% dei tumori del colon-retto e nel 2% dei tumori del pancreas. Questo si traduce in oltre 100.000 persone ogni anno in tutto il mondo.

Adagrasib agisce legandosi in modo irreversibile e selettivo a KRAS G12C nel suo stato inattivo, bloccando la sua capacità di inviare segnali di crescita cellulare e portando alla morte delle cellule tumorali.

Fino a poco tempo nessun inibitore KRAS era andato oltre i test preclinici, ma nel 2018 adagrasib era tra i numerosi inibitori KRAS approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per studi clinici a partire da gennaio 2019. Tutti i pazienti alla fase I di KRYSTAL-1 / II aveva un cancro avanzato e aveva precedentemente ricevuto un trattamento standard per la loro malattia, comprese la chemioterapia e l’immunoterapia.

Nell’ambito della sperimentazione, i ricercatori hanno analizzato gli effetti collaterali avversi correlati al trattamento in tutti i 110 pazienti che hanno partecipato alle parti di fase I / Ib e II dello studio, compresi quelli con cancro del colon-retto e altri tumori solidi, nonché quelli con NSCLC. Gli effetti collaterali includevano nausea (54%), diarrea (51%), vomito (35%), affaticamento (32%) e aumento dei livelli di un enzima che indica una lieve irritazione del fegato (20%). L’unico effetto collaterale avverso grave che si è verificato in più di un paziente è stato il basso contenuto di sodio nel sangue, che si è verificato in due pazienti.

“I pazienti KRAS G12C sono una popolazione per la quale non esistono terapie mirate comprovate. Una volta che la chemioterapia o la terapia immunitaria falliscono in un paziente, le opzioni di trattamento sono limitate”, ha detto Jänne. “Il fatto che stiamo vedendo risposte nel 45% dei pazienti con Adagrasib è incredibilmente significativo in quanto apre la possibilità di una nuova opzione di trattamento per questo sottogruppo di pazienti con cancro del polmone”.

I risultati dei 31 partecipanti allo studio con cancro del colon-retto o altri tumori solidi sono stati presentati da Melissa L. Johnson, MD, Direttore associato del Lung Cancer Research Program and Drug Development presso il Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology.

Dei 18 pazienti con cancro del colon-retto che è stato possibile valutare, tre (17%) hanno avuto una risposta obiettiva confermata e due di loro continuano a ricevere il trattamento. Il controllo della malattia è stato osservato in 17 dei pazienti (94%) e 12 di questi pazienti continuano a essere trattati, inclusi dieci dei 18 pazienti in trattamento per più di quattro mesi.

Tra i sei pazienti con altri tumori solidi che potevano essere valutati, una risposta parziale è stata confermata in un paziente per ciascun tipo di camcro: cancro dell’endometrio, cancro del pancreas, cancro dell’ovaio e cancro del dotto biliare (colangiocarcinoma). Due pazienti con cancro appendicolare che sono stati trattati hanno raggiunto una malattia stabile. Tutti e sei i pazienti rimangono in trattamento.

I ricercatori stanno anche cercando di combinare Adagrasib con altre terapie mirate, come Pembrolizumab per NSCLC, Cetuximab per cancro al colon, inibitore SHP-2 sperimentale, TNO-155, in NCSLC o cancro del colon e Afatinib per NSCLC.

Fonte: ENA 2020