(Tumore e vitamina E-Immagine Credit Public Domain).
Combinando un’analisi retrospettiva delle cartelle cliniche con studi di laboratorio approfonditi, i ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno scoperto che la vitamina E può migliorare le risposte immunoterapiche stimolando l’attività delle cellule dendritiche nel tumore.
I risultati dello studio sono stati pubblicati oggi su Cancer Discovery.
I ricercatori hanno dimostrato che la vitamina E si lega direttamente e blocca l’attività della proteina checkpoint SHP1 nelle cellule dendritiche, proteina che aumenta la presentazione dell’antigene e prepara le cellule T per una risposta immunitaria antitumorale. I risultati indicano possibili nuovi approcci terapeutici per migliorare i risultati dell’immunoterapia, comprese le combinazioni con la vitamina E e il target diretto della SHP1 nelle cellule dendritiche.
“Questo studio amplia la nostra comprensione dei fattori che possono influenzare le risposte alle immunoterapie”, ha affermato l’autore corrispondente Dihua Yu, MD, Ph.D., Presidente ad interim di Molecular & Cellular Oncology. “Abbiamo dimostrato che la vitamina E può rinvigorire la presentazione dell’antigene delle cellule dendritiche attraverso l’inibizione di SHP1. Questi risultati indicano che le cellule dendritiche trattate con vitamina E o silenziate con SHP1 e le vescicole extracellulari derivate da cellule dendritiche potrebbero essere sviluppate come potenti immunoterapie per future applicazioni cliniche“.
La vitamina E è collegata a una migliore risposta all’immunoterapia
Gli inibitori del checkpoint immunitario, un tipo di immunoterapia, forniscono risposte durature a molti pazienti affetti da cancro, ma non tutti ne traggono beneficio. È necessario comprendere queste varie risposte al fine di migliorare i risultati per un numero maggiore di pazienti.
Si ritiene che gli integratori alimentari aumentino l’immunità, ma si sa poco sugli effetti degli integratori sull’attività dell’ immunoterapia. Per esplorare la connessione, i ricercatori hanno eseguito un’analisi retrospettiva dei dati clinici dei pazienti con MD Anderson trattati con l’immunoterapia.
I pazienti con melanoma che assumevano vitamina E mentre erano in trattamento con inibitori del checkpoint anti-PD-1/PD-L1 avevano una sopravvivenza significativamente migliorata rispetto ai pazienti che non assumevano vitamina E o multivitaminici. Questo risultato è stato replicato in una coorte mista indipendente di pazienti con tumori al seno, al colon e ai reni. Tuttavia, i pazienti che assumevano vitamina E durante il trattamento con chemioterapia non hanno riscontrato gli stessi benefici, suggerendo che gli effetti erano esclusivi della chemioterapia.
Successivamente, i ricercatori hanno dimostrato che la vitamina E migliora le risposte agli inibitori del checkpoint nei modelli murini immunogenici di cancro al seno e melanoma. Tuttavia, i modelli con bassi livelli di cellule dendritiche infiltranti il tumore non hanno beneficiato della vitamina E, suggerendo che gli effetti dipendevano da queste cellule.
Decifrare gli effetti della vitamina E sulle cellule dendritiche
Le cellule dendritiche sono una classe specifica di cellule immunitarie responsabili della presentazione di proteine anormali, chiamate antigeni, alle cellule T primitive, che è un passaggio essenziale nella risposta immunitaria antitumorale. Tuttavia, le cellule dendritiche associate al tumore possono diventare disfunzionali a causa di segnali soppressivi nel microambiente tumorale.
I ricercatori hanno dimostrato che il trattamento con vitamina E ha portato alla sovraregolazione di diversi marcatori di attivazione sulle cellule dendritiche. Inoltre, le cellule dendritiche dei tumori trattati con vitamina E hanno promosso una maggiore proliferazione delle cellule T rispetto ai controlli, suggerendo che la vitamina E ha migliorato la fase di priming.
Attraverso studi molecolari e strutturali, i ricercatori hanno scoperto che la vitamina E entra nelle cellule dendritiche e si lega alla proteina SHP1, che funge da punto di controllo per regolare l’attività delle cellule dendritiche, per bloccarne l’attività e migliorare la funzionalità delle cellule dendritiche per innescare le cellule T.
Il blocco di SHP1 ha imitato geneticamente i risultati con la vitamina E, portando a una maggiore presentazione dell’antigene che ha stimolato le risposte contro il tumore delle cellule T. Allo stesso modo, il blocco di SHP1 ha migliorato la presentazione dell’antigene nelle vescicole extracellulari rilasciate dalle cellule dendritiche, un’altra importante modalità di comunicazione tra le cellule dendritiche e le cellule T.
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Il target di SHP1 può essere una nuova strategia terapeutica
Poiché la vitamina E sembra migliorare la presentazione dell’antigene delle cellule dendritiche, i ricercatori hanno studiato se la vitamina E potrebbe migliorare le risposte alle terapie note per rilasciare antigeni tumorali e reclutare l’infiltrazione delle cellule dendritiche.
I risultati di laboratorio hanno dimostrato che il trattamento con vitamina E potrebbe aumentare gli effetti dei vaccini contro il tumore e delle chemioterapie immunogeniche combinate con gli inibitori del checkpoint, anche in un modello di cancro del pancreas resistente all’immunoterapia.
“SHP1 è un obiettivo interessante per attivare efficacemente le cellule dendritiche per lo sviluppo di una potente immunoterapia”, ha affermato l’autore principale Xiangliang Yuan, Ph.D., ricercatore in Oncologia molecolare e cellulare. “Questo lavoro ha prodotto importanti spunti sull’interazione tra vitamina E e SHP1 che ci guiderà a sviluppare inibitori allosterici SHP1 più specifici. In modo convincente, sembra che liberare le cellule dendritiche inibendo SHP1 possa essere una strategia vantaggiosa per migliorare l’immunità antitumorale“.
Il team di ricerca sta ora esplorando le opportunità con i collaboratori clinici di MD Anderson per valutare prospetticamente gli effetti della vitamina E in combinazione con inibitori del checkpoint e altre immunoterapie. I membri del team stanno anche esplorando le opportunità per sviluppare un inibitore SHP1 mirato, nonché cellule dendritiche modificate con SHP1 e vescicole extracellulari derivate da cellule dendritiche come nuove opzioni terapeutiche future.
Fonte:Cancer
