(Tumore alla prostata-Immagine:SWI/SNF consente la trascrizione oncogenica. Credito: Ella Maru Studio).
Un degradatore della cromatina impedisce ai fattori di trascrizione di guidare il cancro, il che può servire come potenziale approccio terapeutico per oltre il 90% dei tumori alla prostata.
Mentre i ricercatori hanno identificato diversi geni che guidano il cancro alla prostata, un nuovo studio pubblicato su Nature rivela il responsabile della sua evoluzione, un complesso di rimodellamento della cromatina chiamato SWI/SNF che controlla il modo in cui il DNA è disposto e compattato per adattarsi al nucleo di una cellula. Una subunità chiave di questo complesso fornisce energia per scartare il DNA per fornire accesso a elementi potenziatori che aumentano l’espressione dei geni che causano il cancro. In questo studio, i ricercatori dell’Università del Michigan Health Rogel Cancer Center hanno dimostrato che il complesso SWI/SNF facilita l’accesso a potenziatori a cui gli oncogeni possono legarsi e guidare l’espressione genica a valle nel cancro. La degradazione di una subunità di questo complesso blocca gli oncogeni.
La scoperta rivela un nuovo approccio al trattamento dei tumori alla prostata alimentati da diversi fattori genetici, che complessivamente rappresentano oltre il 90% di tutti i tumori alla prostata.
Nelle cellule umane, il DNA è strettamente avvolto attorno alle proteine istoniche, chiamate collettivamente cromatina. Queste formano una barriera fisica a tutti i processi basati sul DNA. Si sono evoluti meccanismoi proteici specializzati che consumano energia e modulano lo stato fisico del DNA per la sua attivazione funzionale. Questi complessi lavorano in stretta collaborazione con fattori regolatori che legano il DNA chiamati fattori di trascrizione per impartire identità e funzioni cellulari distinte.
“Questa è la prima dimostrazione nel cancro che il blocco dell’accesso alla cromatina può essere perseguito come una via per curare il cancro. Compattando la cromatina attorno a questi elementi potenziatori, ai fattori di trascrizione viene impedito di legarsi agli elementi potenziatori che guidano il cancro”, ha affermato l’autore dello studio Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., Direttore del Michigan Center for Translational Pathology e SP Hicks. Professore di Patologia e Urologia presso la Michigan Medicine.
I ricercatori hanno esaminato diversi modelli di cancro alla prostata che esprimevano diversi oncogeni. Hanno scoperto che il blocco del complesso SWI/SNF rallenta la crescita delle cellule tumorali e induce la morte cellulare, specialmente nei tumori guidati da FOXA1 o dal recettore degli androgeni. Non ci sono stati effetti sulle cellule prostatiche benigne.
Nello sviluppo normale, il complesso SWI/SNF è essenziale. “Le cellule normali possono sopravvivere con livelli predefiniti di trascrizione genica, ma le cellule cancerose sono particolarmente dipendenti da queste regioni potenziatrici. Hanno bisogno di accedere a questi potenziatori per aumentare l’espressione di bersagli oncogeni”, ha spiegato Chinnaiyan.
I componenti del complesso SWI/SNF sono mutati in un certo numero di tumori, ma raramente nel cancro alla prostata. I tumori della prostata guidati dal recettore degli androgeni o FOXA1 erano più sensibili a un degradatore SWI/SNF rispetto anche ai tumori in cui le subunità erano mutate.
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“Senza avere mutazioni e con solo fattori di trascrizione oncogeni coinvolti, le cellule del cancro alla prostata erano squisitamente sensibili a questo degradatore, ancor più del cancro del polmone in cui un componente del percorso era mutato“, ha detto Chinnaiyan. “Disabilitando questo complesso SWI/SNF, abbiamo riscontrato un’attività preferenziale contro alcuni tipi di cancro e nessuna tossicità nelle cellule normali o nei tessuti normali. Questo è di buon auspicio per gli studi clinici che utilizzano composti che prendono di mira questo percorso”.
Lo studio suggerisce anche la possibilità di utilizzare questo approccio per altri tipi di cancro che sono dipendenti da fattori di trascrizione oncogeni, inclusi alcuni mielomi multipli e altri tumori del sangue.
I ricercatori hanno utilizzato un degradatore SWI/SNF in fase di sviluppo dalla società indiana Aurigene Discovery Technologies. Questi composti sono in fase di sviluppo per futuri studi clinici.
Il team di Rogel continuerà a studiare la biologia di questo complesso, aiuterà a sviluppare composti mirati a questo complesso e valuterà quali altri tipi di cancro potrebbero rispondere a questo approccio. Per il cancro alla prostata, i ricercatori stanno esplorando in laboratorio una terapia combinata che utilizza il degradatore SWI/SNF con una terapia anti-androgena. Questo approccio non è ancora in sperimentazione clinica.
Fonte: Nature
