Il tumore può sfruttare il glucosio e un altro nutriente, l’acetato, per resistere alle terapie mirate rivolte a molecole cellulari specifiche, secondo gli scienziati del Ludwig Cancer Research che studiano il glioblastoma, un tumore del cervello.
I risultati, pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences il 13 luglio, dimostrano che questi nutrienti possono influenzare fortemente le molecole di segnalazione che guidano i tumori.
“Questo studio dimostra che fattori metabolici e nutrizionali potrebbe essere molto importanti nello sviluppo e nel trattamento del tumore “, dice Paul Mischel, l’autore principale dello studio e professore di Patologia presso l’Università della California a San Diego.
Lo studio evidenzia anche come i tumori possono eludere i farmaci come erlotinib e gefitinib, inibitori di una forma mutante della molecola cellulare EGFR (epidermal growth factor receptor) che guida la crescita di molti glioblastomi e di altri tipi di tumore.
I ricercatori hanno scoperto da diverso tempo che i tumori hanno un metabolismo insolito. Il loro rapido utilizzo di glucosio viene rilevato nella PET per la diagnosi dei tumori. Ma solo di recente gli scienziati hanno cominciato a colmare i dettagli di questo cambiamento metabolico. Mischel e altri ricercatori hanno già dimostrato che questo cambiamento può avvenire attraverso l’attivazione di molecole di segnalazione mTORC2 (complesso mTOR 2) che è coinvolto nel passaggio delle cellule tumorali ad uno stato metabolico iperattivo, ad esempio, aumentando l’afflusso di glucosio e di acetato nelle cellule tumorali. Glucosio e acetato forniscono “carburante” a blocchi cellulari per indurre la rapida crescita dei tumori.
Nel nuovo studio, Mischel e alcuni suoi colleghi, tra cui Kenta Masui Ludwig, postdoctoral del Ludwig Cancer Researc, ora ricercatore indipendente in Giappone e Web Cavenee del Ludwig Cancer Research, hanno scoperto che il glucosio e acetato a loro volta regolano mTORC2 affinchè possa indurre le cellule tumorali a difendersi da farmaci mirati, favorendo così la crescita del tumore. “Questa è una strada a doppio senso”, spiega Mischel. “Molecole di segnalazione come mTORC2 possono cambiare il metabolismo e i metaboliti possono cambiare mTORC2”.
Il primo esperimenti è stato realizzato realizzato con cellule di gliobastoma coltivate in una piastra di Petri. In un esperimento, i ricercatori hanno trattato le cellule con glucosio o acetato ed hanno trovato che almeno uno di questi nutrienti è stato richiesto per attivare mTORC2. I ricercatori hanno anche testato cellule di glioblastoma con una forma mutante di EGFR che accende mTORC2 e spinge la crescita del tumore. In assenza di glucosio e acetato, inibitori di EGFR possono spegnere la segnalazione mTORC2. Ma quando i ricercatori hanno aggiunto glucosio e l’acetato, i farmaci inibitori non hanno funzionato e le cellule tumorali sono aumentate. I ricercatori hanno mostrando anche come l’acetato e glucosio attivano mTORC2 attraverso una molecola formata da metaboliti come l’ acetil-CoA reduttasi che è fondamentale per l’attivazione di un componente chiave di mTORC2.
Insieme, gli esperimenti dimostrano che il glucosio o l’ acetato possono attivare mTORC2 attraverso la produzione di acetil-CoA, consentendo ai tumori di resistere a terapie mirate come inibitori di EGFR.
MTORC2 attivato, a sua volta spinge la crescita del tumore mediante il controllo del metabolismo e altri processi cellulari. I ricercatori forniscono evidenza che un meccanismo simile opera in cellule prelevate direttamente dai pazienti affetti da glioblastoma e in cellule di glioblastoma umano impiantate nei topi.
I risultati aprono una nuova strada al trattamento del glioblastoma. Per ridurre il gonfiore del cervello, molti pazienti con glioblastoma vengono sottoposti a un trattamento con steroidi che sono noti per aumentare i livelli di glucosio nel sangue.
Il nuovo studio suggerisce che i farmaci, che possono essere necessari per controllare il gonfiore del cervello, potrebbero anche avere l’effetto paradossale di aumentare la crescita tumorale attraverso l’attivazione di mTORC2. I risultati dello studio suggeriscono anche che lo sviluppo di farmaci per raggiungere in modo efficace mTORC2 può essere una strada per arrestare il glioblastoma ed eventualmente altri tipi di tumori.
“Pensiamo che i risultati di questa ricerca possono essere applicati a diversi tipi di tumore”, aggiunge Mischel, che sta progettando di indagare il ruolo di glucosio e dell’ acetato in altri tipi di tumori.
I ricercatori stanno anche iniziando a pensare a come modificare la dieta nei topi per influenzare la produzione di questi e di altri metaboliti. ” Cambiamenti nello stile di vita, tra cui la dieta, possono alterare il metabolismo cellulare del tumore. Stiamo studiando attivamente questo processo e speriamo che queste informazioni possano essere utilizzate per sviluppare strategie di prevenzione e di trattamento più efficaci per i malati di cancro”.
In una prospettiva più ampia, Mischel è incuriosito da argomenti annosi tra gli scienziati su quanto il cancro può essere attribuito all’ambiente e quanto è casuale e incontrollabile. Il nuovo studio suggerisce che ci possono essere più interazione di quante possiamo immaginare, tra i geni coinvolti nello sviluppo del cancro e l’ambiente.
