(TRPA1-Immagine:una vista dall’alto della struttura del canale del calcio TRPA1. Credito immagine: NIH).
Chiunque abbia dato un morso ad un panino con troppa senape piccante o un pezzo di sushi con troppo wasabi può attestare la sensazione lacrimale che questi condimenti possono causare. Questi forti avvertimenti al sistema nervoso dell’esposizione a sostanze chimiche potenzialmente dannose sono attivati da TRPA1, una proteina del canale del calcio a volte indicata come “recettore wasabi”.
Trovato principalmente nei neuroni sensoriali, TRPA1 è un sensore per irritanti ambientali ed è stato ampiamente studiato per i suoi ruoli nel rilevamento di sensazioni come dolore e freddo e in condizioni di infiammazione delle vie aeree come l’asma.
Alcuni tipi di cancro esprimono livelli insolitamente elevati di TRPA1, in particolare i tumori del polmone e della mammella, ma il motivo per cui lo fanno è rimasto finora poco chiaro.
Ora, in un nuovo studio pubblicato online su Cancer Cell , i ricercatori della Harvard Medical School mostrano che le cellule tumorali utilizzano TRPA1 come meccanismo di difesa unico contro le specie reattive dell’ossigeno (ROS), sottoprodotti tossici del metabolismo cellulare.
“Questa è stata una scoperta piuttosto inaspettata. Sembra che le cellule tumorali abbiano cooptato questo canale proteico neurale, che è associato a più tipi di cancro, per proteggersi dallo stress ossidativo”, ha affermato l’autore senior dello studio Joan Brugge, professore di biologia cellulare presso l’HMS Louise Foote Pfeiffer.
Le analisi del team hanno rivelato che TRPA1 consente alle cellule tumorali di tollerare ROS elevati inibendo l’autodistruzione programmata, che normalmente subiscono le cellule gravemente danneggiate o stressate. Hanno scoperto che l’espressione di TRPA1 è regolata da una via cellulare che produce anche composti antiossidanti che neutralizzano i ROS. Antiossidanti e TRPA1 sembrano completarsi a vicenda per aumentare la sopravvivenza del tumore, secondo gli autori.
Gli esperimenti che hanno bloccato l’attività di TRPA1 nei topi hanno frenato la crescita del tumore e reso le cellule tumorali più vulnerabili alla chemioterapia. I farmaci che prendono di mira TRPA1 sono in fase di sviluppo, alcuni dei quali stanno entrando in studi clinici, per una varietà di condizioni, tra cui l’asma e il dolore, ha sottolineato Brugge.
“I nostri risultati suggeriscono che TRPA1 potrebbe essere un obiettivo promettente anche per nuovi trattamenti contro il cancro”, ha affermato Brugge, co-direttore dell’Harvard Ludwig Cancer Center.
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Prevenzione dei danni
Praticamente ogni cellula utilizza l’ossigeno per alimentare i processi metabolici necessari alla vita, ma il metabolismo genera anche ROS, sostanze chimiche a base di ossigeno altamente reattive e potenzialmente dannose per le strutture cellulari.
I ROS devono essere gestiti con attenzione per prevenire danni cellulari o morte. Ciò è particolarmente importante per le cellule tumorali che accumulano grandi quantità di ROS mentre si moltiplicano e metastatizzano oltre il controllo.
Il lavoro precedente di Nobuaki Takahashi, istruttore HMS in biologia cellulare nel laboratorio di Brugge e colleghi, ha dimostrato che i ROS possono attivare TRPA1 nei neuroni.
Per indagare su questa connessione nel cancro, Brugge, Takahashi e colleghi hanno coltivato cellule di cancro al seno e ai polmoni umane in condizioni di laboratorio in sferoidi 3-D che imitano la struttura naturale di un tumore. Hanno scoperto che i livelli di ROS erano sostanzialmente più alti all’interno degli sferoidi rispetto alla superficie, ma questa disparità aveva scarso effetto sulla sopravvivenza cellulare. Quando TRPA1 è stato bloccato, tuttavia, le cellule tumorali all’interno degli sferoidi hanno iniziato a morire e sono state eliminate in pochi giorni.
Complemento antiossidante
Le analisi del team hanno rivelato che un afflusso di ioni calcio attraverso TRPA1 innesca una cascata di segnali cellulari che sopprimono la morte cellulare programmata. Hanno scoperto che l’espressione di TRPA1 è indotta da NRF2, un fattore di trascrizione che controlla la produzione di antiossidanti.
“Quando esposte ad alti livelli di ROS, le cellule tumorali sembrano fare affidamento su NRF2 per attivare la produzione di antiossidanti e prevenire la morte cellulare programmata attraverso TRPA1”, hanno affermato gli autori. “Il programma cellulare che aumenta la produzione di antiossidanti attiva anche contemporaneamente questo meccanismo di difesa unico dipendente da TRPA1, che consente alle cellule tumorali di tollerare livelli potenziati di ROS“, ha affermato Takahashi, autore principale dello studio. “Questi due percorsi molto diversi lavorano insieme per aiutare i tumori a sopravvivere e ad adattarsi allo stress ossidativo”.
Nei topi con cancro al seno umano trapiantato, i ricercatori hanno dimostrato che il blocco di TRPA1 con farmaci ha rallentato la crescita del tumore. L’inibizione di TRPA1 ha anche aumentato la sensibilità delle cellule tumorali agli agenti chemioterapici che uccidono i tumori incoraggiando la morte cellulare programmata. Quando somministrati insieme, i bloccanti TRPA1 e la chemioterapia hanno ridotto significativamente le dimensioni del tumore.
A causa del suo ruolo centrale nella sensazione di dolore e nell’asma, sono in corso numerosi sforzi di ricerca e sperimentazioni cliniche per sviluppare piccole molecole in grado di inibire in modo sicuro ed efficace l’attività del TRPA1. “Presi insieme, i risultati mostrano che TRPA1 potrebbe essere un bersaglio allettante per le terapie contro il cancro”, hanno detto i ricercatori. “Nel cancro ai polmoni, ad esempio, le radiazioni sono un’importante terapia primaria che uccide le cellule tumorali inondandole di ROS”, ha detto Brugge. “Ma le cellule tumorali che esprimono TRPA1 potrebbero essere in grado di tollerare meglio la radioterapia”.
“L’inibizione dell’attività di TRPA1 e la riduzione di questa capacità tampone potrebbero rendere i tumori TRPA1-positivi più vulnerabili alle radiazioni”, ha aggiunto il ricercatore. “Pensiamo che questo potrebbe essere un possibile scenario di primo utilizzo, se davvero verranno sviluppati buoni inibitori TRPA1”.
I risultati dello studio si aggiungono anche a un numero crescente di prove che la difesa contro lo stress ossidativo è importante per la progressione del cancro.
La precedente ricerca del laboratorio di Brugge è stata tra le prime a dimostrare che gli antiossidanti aiutano le cellule tumorali a sopravvivere a condizioni di ROS elevate, in particolare quando le cellule si allontanano dal sito originale del tumore, come nel caso delle metastasi.
Studi successivi su modelli cellulari e animali hanno supportato questa osservazione. Negli esseri umani, studi clinici su larga scala di integratori alimentari antiossidanti non hanno trovato prove che gli integratori siano benefici per il cancro e in alcuni casi hanno suggerito che il loro uso potrebbe peggiorare gli esiti.
“Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio gli effetti degli antiossidanti alimentari nei pazienti affetti da cancro£, hanno affermato gli autori e il National Cancer Institute raccomanda di usare tali integratori con cautela.
Brugge e colleghi stanno ora studiando ulteriormente le basi biologiche dell’attività di TRPA1 nel cancro e il suo ruolo nella difesa dai ROS.
“C’è un’abbondanza di prove che i meccanismi utilizzati dalle cellule tumorali per difendersi dallo stress ossidativo potrebbero essere sfruttati per migliorare la sensibilità dei tumori alle terapie esistenti”, ha affermato Takahashi. “Nel caso di TRPA1, l’inibizione della sua attività blocca il dolore, che è quasi sempre una buona cosa e il nostro studio evidenzia la sua potenziale utilità clinica per il trattamento del cancro”.
Fonte: HMS
