Nei primi studi su provetta e topo, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine e del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center hanno scoperto che la miosina non muscolare IIC (MYH14), una proteina attivata in risposta allo stress meccanico, aiuta a promuovere il comportamento metastatico del cancro del pancreas e che il composto 4-idrossiacetofenone (4-HAP), noto per irrigidire le cellule contenenti miosina contenenti IIC, può mandarle in overdrive, distruggendo la loro capacità di invadere il tessuto vicino.
“Gran parte dell’attenzione nello sviluppo di nuovi farmaci antitumorali riguarda il tentativo di inibire un processo o una proteina di interesse”, afferma l’autore senior dello studio Douglas N. Robinson, Professore di biologia cellulare e oncologia presso Johns Hopkins University. Ma alcune proteine della miosina II non muscolare svolgono attività di soppressione dei tumori, quindi inibirle potrebbe aumentare piuttosto che diminuire la probabilità di metastasi.
“Ci sono due modi di base per fermare le metastasi del cancro. Uno è quello di lanciare di fronte ad esse un inibitore. Oppure, possiamo “spingerle fuori dai binari” e questo è un po’ quello che stiamo facendo con 4-HAP “, afferma il ricercatore.
“Abbiamo prima identificato le proteine di interesse studiando come le cellule cambiano forma in risposta all’alterazione degli input meccanici, proprio cio’ che le cellule tumorali si troveranno ad affrontare mentre navigano in diversi ambienti meccanici mentre metastatizzano”, spiega l’autore principale dello studio Alexandra Surcel, un membro della facoltà associato alla ricerca nel laboratorio di Robinson.
I ricercatori hanno formulato alcune previsioni su quali proteine potevano essere coinvolte nel meccanobioma, una rete di proteine che definisce le proprietà meccaniche delle cellule, rileva e genera forze e integra i segnali meccanici con quelli chimici. Hanno studiato sette proteine: miosina non muscolare IIA, IIB e IIC; alfa-actinina 1 e 4; e filamina A e B — esaminando una serie di sistemi modello, come linee cellulari e campioni di tessuto di pazienti affetti da cancro umano, per testare il concetto che la schiacciante risposta di alcune di queste proteine potrebbe essere sfruttata come uno strumento per riportare le cellule invasive in un stato più stabile, meno attivo, non invasivo.
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In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che queste cosiddette proteine meccanoresponsabili che si accumulano in risposta allo stress meccanico sono sovraregolate o prodotte in eccesso nei campioni di tessuto e nelle linee cellulari di carcinoma pancreatico umano e che queste proteine hanno un impatto diretto sulla meccanica cellulare. Proteine altamente meccanoresistive tra cui miosina non muscolare IIA e IIC, α-actinina 4 e filamina B, sono aumentate nell’espressione nei campioni di carcinoma pancreatico umano rispetto ai livelli riscontrati nei tessuti sani.
Al contrario, le proteine non meccanoresistive – miosina IIB non muscolare, α-actinina 1 e filamina A – presentavano piccoli cambiamenti nell’espressione o scomparivano con la progressione del cancro.
Il team ha anche scoperto che la miosina IIC, sebbene a bassa abbondanza complessiva nelle cellule tumorali del pancreas, ha avuto un profondo impatto sull’architettura cellulare, sul movimento, sul comportamento e sulla meccanica. L’esposizione delle cellule a 4-HAP ha aumentato l’assemblaggio di IIC della miosina, irrigidendo le cellule. Il gruppo ha quindi testato 4-HAP come trattamento in un modello murino di carcinoma del pancreas, scoprendo che il composto ha portato a una riduzione del 50% delle metastasi al fegato nei topi trapiantati con tessuto pancreatico umano.
Robinson afferma che la modulazione di proteine come la miosina IIC presenta numerosi vantaggi rispetto ad altre strategie di trattamento del cancro. In primo luogo, gli scienziati possono perfezionare l’attività delle proteine che sono sovraregolate nel tessuto canceroso, sfruttando la composizione proteica naturale delle cellule per riportarle a tipi più normali, proteggendo anche le cellule sane che non sovraregolano le proteine bersaglio. In secondo luogo, questa strategia si basa sulla normale biochimica della proteina per sopraffare la meccanica del sistema.
“C’è un malinteso sul fatto che le proteine che compongono il meccanobioma non costituiscano buoni obiettivi per lo sviluppo farmacologico per i malati di cancro”, aggiunge Surcel. “Ciò trascura uno spazio di farmaci del tutto nuovo e il nostro lavoro su 4-HAP dimostra davvero la fattibilità di perseguire questa classe di proteine che sono state relegate sul ciglio della strada”.
Secondo i dati più recenti del National Cancer Institute, ci sono circa 73.554 persone che vivono con il cancro del pancreas negli Stati Uniti. Il cancro del pancreas rappresenta il 3,2% di tutti i nuovi casi di cancro negli Stati Unit e solo il 9,3% dei pazienti sopravvive a cinque anni o più dopo la diagnosi.
“Il laboratorio sta lavorando a diverse versioni di 4-HAP che potrebbero essere testate su animali”, afferma Surcel. Le prime prove della Johns Hopkins e di altri laboratori indicano che 4-HAP può essere utile anche nel trattamento dei tumori del colon-retto e della mammella.
Fonte, Cancer Research
