La leucemia mieloide acuta non è una singola malattia. È un gruppo di leucemie che si sviluppano nel midollo osseo dai progenitori di cellule ematiche specializzate, le cosiddette cellule mieloidi. Queste cellule aberranti si affollano rapidamente nel midollo osseo e nel flusso sanguigno e possono essere fatali in poche settimane o mesi se la malattia non viene curata rapidamente. Le cellule mieloidi di vari tipi e stadi possono diventare cancerose e causare la leucemia il che rende la condizione molto eterogenea e difficile da trattare. Pertanto, la ricerca di bersagli farmacologici che influenzano il maggior numero di forme di leucemia possibile, è un obiettivo primario per i ricercatori.
( Vedi anche:Nuovo farmaco si dimostra efficace contro la leucemia mieloide acuta).
Le mutazioni nel gene MLL (leucemia a lignaggio misto) sono di interesse, in quanto sono frequenti nella leucemia. Sono causati da riarrangiamenti di grossi pezzi di DNA, le cosiddette traslocazioni cromosomiche, che possono portare alla fusione di due geni altrimenti separati; nel caso del gene MLL sono state trovate fusioni con più di 75 geni partner diversi. Oltre a ciò, era noto che le proteine di fusione MLL agiscono nel contesto di grandi complessi proteici, che necessitano di specifiche proteine “effettrici” per esercitare la loro funzione oncogenica – obiettivi ideali per una terapia precisa. Tuttavia, non era chiaro se tali effettori critici fossero comuni per tutte le proteine di fusione MLL.
I gruppi di ricerca di Florian Grebien dell’Istituto Ludwig Boltzmann per la ricerca sul cancro, Giulio Superti-Furga, Direttore scientifico del Centro di ricerca molecolare CeMM dell’Accademia delle scienze austriaca e Johannes Zuber, dell’Istituto di patologia molecolare, hanno affrontato questa domanda nel loro ultimo studio. Sono stati in grado di identificare meccanismi molecolari comuni e conservati che guidano l’oncogenesi nel contesto dell’elevato numero di differenti proteine di fusione MLL caratterizzando le reti di interazione proteina-proteina di proteine di fusione MLL a distanza correlata. I loro risultati sono ora pubblicati su Nature Communications (DOI: 10.1038 / s41467-018-04329-y).
Gli scienziati, con Anna Skucha, Dr.ssa CeMM, come primo autore dello studio, hanno caratterizzato l’intero complesso proteico attorno a sette diverse proteine di fusione MLL in dettaglio, che hanno rivelato 128 partner di interazione conservati di fusioni MLL. In ulteriori esperimenti funzionali, svolti in collaborazione con l’IMP Vienna e la Medical University di Vienna, i ricercatori hanno identificato la metiltransferasi SETD2 come un effettore critico delle proteine di fusione MLL. Usando tecniche genomiche inclusa la modifica del genoma CRISPR / Cas9, i ricercatori hanno scoperto che la perdita di SETD2 causava l’induzione del danno al DNA e, infine, la morte cellulare nelle cellule tumorali. Inoltre, la perdita di SETD2 ha aumentato l‘effetto letale di Pinometostat, un farmaco attualmente in sviluppo clinico per il trattamento di pazienti leucemici con fusioni MLL.
“Questi dati evidenziano la rilevanza dello screening cellulare combinato proteomico-genomico per identificare gli effettori critici dei geni coinvolti nello sviluppo della leucemia mieloide acuta“, spiega Florian Grebien, uno dei maggiori autori dello studio. “I nostri risultati stabiliscono un nuovo ruolo di SETD2 nel mantenimento dell’integrità genomica durante losviluppo e la progressione della leucemia mieloide acuta e contribuiscono a chiarire ulteriormente i meccanismi molecolari che guidano la leucemogenesi dipendente dalla fusione MLL”.
Fonte: Nature
