Immagine, le cellule T killer circondano una cellula cancerosa. Credito: NIH
I ricercatori dell’ Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno scoperto che una proteina coinvolta nella risposta immunitaria ai microbi può anche alimentare lo sviluppo del cancro e sopprimere la risposta immunitaria alla malattia.
Lavorando su modelli murini di carcinoma polmonare, il team ha scoperto che la chinasi 1 (TBK1) legata al gene TANK e la sua proteina (TBKBP1) contribuiscono alla tumorigenesi quando sono attivati da fattori di crescita piuttosto che da meccanismi immunitari innati.
TBK1 è un enzima con attività della chinasi. In particolare, si tratta di una proteina chinasi serina / treonina , codificata dal gene TBK1 nell’uomo. Questa chinasi è principalmente nota per il suo ruolo nella risposta antivirale dell’immunità innata. Tuttavia, TBK1 regola anche la proliferazione cellulare, l’ apoptosi, l’ autofagia e l’ immunità antitumorale. La regolazione insufficiente dell’attività di TBK1 porta a malattie autoimmuni, neurodegenerative o tumorogenesi.
I risultati di questo studio sono stati riportati oggi su Nature Cell Biology.
“TBK1 funziona nelle cellule tumorali per mediare l’immunosoppressione, suggerendo che il targeti di TBK1 inibirà la crescita tumorale e promuoverà l’immunità antitumorale“, afferma l’autore senior dello studio Shao-Cong Sun, Ph.D., Professore di immunologia.
Ricerche recenti hanno indicato che TBK1, che normalmente media l’induzione dell’interferone di tipo 1 in risposta a virus o batteri, promuove anche la sopravvivenza e la riproduzione delle cellule tumorali dipendenti dal gene KRAS. Sun e colleghi hanno deciso di identificare l’impatto di TBK1 sulle cellule tumorali e il suo ruolo nello sviluppo del cancro in vivo.
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“Il gene KRAS codifica per una proteina G che partecipa alla trasduzione del segnale cellulare indotto dal recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). Le proteine della famiglia RAS come K-RAS, normalmente oscillano tra una conformazione attiva ed una inattiva. In condizioni fisiologiche i livelli delle proteine RAS sono strettamente controllati mediante rapida inattivazione.
Al contrario, mutazioni del gene KRAS fanno sì che le proteine RAS rimangano permanentemente nella forma attiva, perpetuando i meccanismi di trasduzione del segnale in assenza di qualsiasi stimolazione a monte dei recettori EGFR/HER. Questo fenomeno, tipico dell’attivazione oncogenica, porta a crescita cellulare, proliferazione inarrestabile e differenziazione anomala della cellula”.
I ricercatori hanno scoperto per la prima volta che eliminare TBK1 in un modello murino progettato per sviluppare spontaneamente il carcinoma polmonare indotto dalle mutazioni di KRAS ha ridotto drasticamente il numero e la dimensione dei tumori. Il knockdown in una linea di tumore polmonare umano ha favorito la morte cellulare programmata e ha soppresso la crescita tumorale.
In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno dimostrato che TBK1 e TBKBP1 formano un asse di segnalazione del fattore di crescita che attiva mTORC1 per promuovere lo sviluppo del tumore. Il percorso consiste nel reclutare TBKBP1 nel reclutamento di TBK1 nella proteina chinasi C-theta (PKCθ), attraverso una proteina dell’impalcatura chiamata CARD10, che consente a PKCθ di attivare TBK1.
Amlexanox inibisce TBK1, riduce i tumori
Per testare il potenziale terapeutico della proteina, i ricercatori hanno trattato i topi con carcinoma polmonare guidato da KRAS con Amlexanox, un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration come una pasta per trattare alcune ulcere orali. Il farmaco è stato recentemente identificato come un inibitore TBK1. I topi iniettati con Amlexanox hanno avuto una forte riduzione del numero e delle dimensioni dei tumori polmonari.
Il cancro guidato da KRAS è resistente alla risposta immunitaria, ma i ricercatori hanno scoperto che i tumori sensibilizzati da Amlexanox bloccavano il checkpoint CTLA-4 sulle cellule T immunitarie.
Abbattere TBK1 nel modello di topo con cancro guidato da KRAS ha anche ridotto la frequenza delle cellule soppressori derivate dai mieloidi immunosoppressori.
Ulteriori esperimenti hanno coinvolto TBK1 nella promozione della glicolisi.
Il trattamento con Amlexanox e immunoterapia anti-CTLA-4 ha stimolato la risposta immunitaria e ridotto la dimensione e la frequenza del tumore nei modelli di topo.
“Stiamo continuando a esaminare la funzione della segnalazione di TBK1 in diversi tipi di cellule immunitarie utilizzando modelli animali per valutare il potenziale terapeutico di TBK1”, afferma Sun.
Amlexanox è stato testato in uno studio clinico per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità, ma non esistono studi clinici aperti per testare il farmaco contro il cancro. Sun afferma che il suo team continua la ricerca preclinica necessaria per gettare le basi per gli studi clinici, inclusa la ricerca per determinare se Amlexanox potrebbe funzionare contro altri tipi di cancro.
Fonte, Nature
