Insulina-Immagine Credit Public Domain-
È passato poco più di un secolo dalla scoperta dell’insulina, un periodo di tempo durante il quale i poteri terapeutici dell’ormone si sono ampliati e affinati. L’insulina è un trattamento essenziale per il diabete di tipo 1 e spesso anche per il diabete di tipo 2. Circa 8,4 milioni di americani usano l’insulina, secondo l’American Diabetes Association.
Cento anni di ricerca hanno notevolmente avanzato la comprensione medica e biochimica di come funziona l’insulina e cosa succede quando manca, ma il contrario, come viene prevenuta l’iper-reattività insulinica potenzialmente fatale, è rimasto un mistero persistente.
In un nuovo studio, pubblicato nell’edizione online del 20 aprile 2023 di Cell Metabolism, un team di scienziati della School of Medicine dell’Università della California di San Diego e colleghi, descrive un attore chiave nel meccanismo di difesa che ci protegge da eccessi insulina nel corpo.
“Sebbene l’insulina sia uno degli ormoni più essenziali, la cui insufficienza può portare alla morte, anche troppa insulina può essere mortale”, ha affermato l’autore senior dello studio Michael Karin, Ph.D., Distinguished Professor of Pharmacology and Pathology presso la UC San Diego School di Medicina.
“Mentre il nostro corpo sintonizza finemente la produzione di insulina, i pazienti trattati con insulina o farmaci che stimolano la secrezione di insulina spesso sperimentano l’ipoglicemia, una condizione che se non viene riconosciuta e non trattata può provocare convulsioni, coma e persino la morte, che definiscono collettivamente una condizione chiamata insulina shock“.
L’ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue) è una causa significativa di morte tra le persone con diabete.
Nel nuovo studio, Karin e il primo autore Li Gu, Ph.D., un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Karin e colleghi descrivono “la difesa naturale del corpo o valvola di sicurezza” che riduce il rischio di shock insulinico.
Quella valvola è un enzima metabolico chiamato fruttosio-1,6-bisfosfato fosfatasi o FBP1, che agisce per controllare la gluconeogenesi, un processo in cui il fegato sintetizza il glucosio (la fonte primaria di energia utilizzata da cellule e tessuti) durante il sonno e lo secerne per mantenere un apporto costante di glucosio nel flusso sanguigno.
Alcuni farmaci antidiabetici, come la Metformina, inibiscono la gluconeogenesi, ma senza apparenti effetti negativi. Anche i bambini nati con una rara malattia genetica e che non producono FBP1 sufficiente possono rimanere sani e vivere una vita lunga.
Ma in altri casi, quando il corpo è affamato di glucosio o carboidrati, una carenza di FBP1 può provocare una grave ipoglicemia. Senza un’infusione di glucosio, possono verificarsi convulsioni, coma e forse la morte.
Ad aggravare e confondere il problema, la carenza di FPB1 combinata con la carenza di glucosio produce effetti avversi non correlati alla gluconeogenesi, come un ingrossamento del fegato grasso, un lieve danno epatico e livelli elevati di lipidi o grassi nel sangue.
Per comprendere meglio i ruoli di FBP1, i ricercatori hanno creato un modello murino con deficit di FBP1 specifico per il fegato, imitando accuratamente la condizione umana. Come i bambini con deficit di FBP1, i topi apparivano normali e sani fino a digiuno, il che ha portato rapidamente alla grave ipoglicemia e alle anomalie epatiche e all’iperlipidemia sopra descritte.
Spiegano gli autori:
“L’insulina inibisce la gluconeogenesi e stimola la conversione del glucosio in glicogeno e lipidi. Non è chiaro come queste attività siano coordinate per prevenire l’ipoglicemia e l’epatosteatosi. La fruttosio-1,6-bisfosfatasi (FBP1) controlla la velocità della gluconeogenesi. Tuttavia, il deficit umano congenito di FBP1 non causa ipoglicemia a meno che non sia accompagnato da digiuno o inedia, che innescano anche epatomegalia paradossale, epatosteatosi e iperlipidemia. I topi ablati con epatociti FBP1 mostrano identiche patologie condizionali a digiuno insieme all’iperattivazione di AKT, la cui inibizione ha invertito l’epatomegalia, l’epatosteatosi eiperlipidemia, ma non l’ipoglicemia. Sorprendentemente, l’iperattivazione dell’AKT mediata dal digiuno è insulino-dipendente“.
Gu e i suoi colleghi hanno scoperto che FBP1 aveva più ruoli. Oltre a svolgere un ruolo nella conversione del fruttosio in glucosio, FBP1 aveva una seconda funzione non enzimatica ma critica: inibiva la protein chinasi AKT, che è il canale principale dell’attività dell’insulina.
“Fondamentalmente, FBP1 tiene sotto controllo l’AKT e protegge dall’iper-reattività all’insulina, dallo shock ipoglicemico e dalla steatosi epatica acuta”, ha detto il primo autore Gu.
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Lavorando con Yahui Zhu, uno scienziato della Chongqing University in Cina e secondo autore dello studio, Gu ha sviluppato un peptide (una stringa di aminoacidi) derivato da FBP1 che ha interrotto l’associazione di FBP1 con AKT e un’altra proteina che inattiva AKT.
“Questo peptide funziona come un mimetico dell’insulina, attivando l’AKT“, ha detto Karin. “Quando iniettato in topi che sono stati resi insulino-resistenti, una condizione pre-diabetica molto comune, a causa del consumo prolungato di una dieta ricca di grassi, il peptide (chiamato E7) può invertire la resistenza all’insulina e ripristinare il normale controllo glicemico“.
Karin ha affermato che i ricercatori vorrebbero sviluppare ulteriormente l’E7 come alternativa clinicamente utile all’insulina “perché abbiamo tutte le ragioni per credere che è improbabile che causi shock insulinico”.
Fonte:Cell Metabolism
