Topi geneticamente umanizzati potrebbero potenziare la lotta contro l’epatite aggressiva

l virus dell’epatite delta (HDV) causano la forma più aggressiva di epatite virale negli esseri umani, mettendo almeno 20 milioni di persone in tutto il mondo a rischio di sviluppare fibrosi epatica, cirrosi e cancro del fegato. Gli sforzi per sviluppare trattamenti efficaci contro l’HDV sono stati ostacolati dal fatto che i topi da laboratorio non sono suscettibili al virus. Ma, in uno studio pubblicato il 27 giugno 2018 nella rivista Science Translational Medicine, Alexander Ploss e colleghi descrivono un topo geneticamente umanizzato che può essere infettato in modo persistente da HDV.

(Vedi anche:Epatite acuta: la risposta immunitaria deve essere rinforzata o inibita?).

‘HDV è un piccolo virus “satellite” basato sull’RNA che produce solo una singola proteina e quindi richiede ulteriori proteine ​​fornite da un altro virus del fegato, il virus dell’epatite B (HBV). L’HDV può infettare i pazienti già portatori di HBV, oppure entrambi i virus possono infettare i pazienti contemporaneamente. Sebbene le infezioni possano essere prevenute con un vaccino anti-HBV, non esistono terapie antivirali disponibili per curare le infezioni da HDV esistenti.

HDV e HBV infettano il fegato legandosi a una proteina chiamata NTCP che è presente sulla superficie delle cellule epatiche. Ma i virus riconoscono solo la versione di NTCP presente negli umani e pochi altri primati e quindi non possono infettare topi o altri piccoli mammiferi. Ciò ha reso difficile studiare le infezioni da HBV e HDV in laboratorio. I ricercatori hanno provato a trapiantare cellule epatiche umane in topi immunocompromessi prima di infettarli con il virus , ma questo approccio ha prodotto risultati incoerenti ed è sia costoso che dispendioso in termini di tempo.

Ploss e colleghi, guidati dallo studente Benjamin Winer, hanno adottato un approccio diverso. Hanno generato topi che esprimono la proteina NTCP umana nelle loro cellule epatiche, consentendo a queste cellule di essere infettate da HBV e HDV.

In questi topi, l’HBV non è riuscita a replicarsi dopo che i virus sono entrati nelle cellule del fegato del topo, ma l’HDV è stata in grado di stabilire un’infezione persistente se fornita con le proteine ​​HBV che ha bisogno di propagare. Ad esempio, i topi geneticamente modificati per produrre sia NTCP umano che l’intero genoma dell’HBV potrebbero essere infettati da HDV fino a 14 giorni. “A nostra conoscenza, questa è la prima volta che l’intero ciclo di vita dell’HDV è stato ricapitolato in un modello di topo con suscettibilità ereditaria all’HDV”, ha affermato Ploss.

I topi sono stati in grado di liberarsi dell’HDV prima di sviluppare danni al fegato, apparentemente sviluppando una risposta immunitaria che coinvolge proteine ​​interferone antivirali e vari tipi di globuli bianchi, comprese le cellule Natural Killer (NK) e le cellule T. Di conseguenza, i topi che esprimono NTCP umano e il genoma dell’HBV, ma che mancano di cellule funzionali B, T e NK potrebbero essere infettati da HDV per due mesi o più.

Questi animali immunocompromessi hanno permesso a Ploss e ai colleghi di testare l’efficacia di due farmaci attualmente in fase di sviluppo come trattamento per l’infezione da HDV. Entrambi i farmaci, da soli o in combinazione, hanno soppresso i livelli di HDV in topi immunocompromessi dopo infezione virale. Ma i farmaci non erano in grado di eliminare completamente HDV; i livelli virali sono aumentati nuovamente entro poche settimane dalla sospensione del trattamento.

“Questo è in gran parte in linea con i dati recentemente riportati da studi clinici che mostrano l’utilità del nostro modello per i test preclinici”, ha detto Winer.

“Il nostro modello è suscettibile di manipolazioni genetiche robuste e può essere adottato come metodo per schermare rapidamente potenziali trattamenti”, ha aggiunto Ploss.

Fonte: Science