I ricercatori dell’UAB hanno invertito la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) nei modelli murini. La MASH è una grave malattia epatica associata a obesità e diabete di tipo 2 che colpisce più di 40 milioni di persone. I risultati sono stati ottenuti con una singola somministrazione intramuscolare dei vettori virali terapeutici.
La ricerca ha anche determinato che la maggior parte dei pazienti obesi, diabetici di tipo 2 e affetti da MASH, potrebbero trarre beneficio dalla terapia. I risultati, pubblicati su Molecular Therapy, saranno la base per un futuro studio clinico da parte della società biofarmaceutica Kriya.
I ricercatori dell’Università Autonoma di Barcellona (UAB), in collaborazione con i medici dell’Ospedale Universitario Parc Taulí di Sabadell, hanno descritto nei topi una malattia del fegato che colpisce circa 40 milioni di persone negli Stati Uniti e in Europa.
La terapia sviluppata dai ricercatori dell’UAB si basa sull’ingegneria genetica del muscolo scheletrico con il gene che codifica per la proteina del fattore di crescita dei fibroblasti 21 utilizzando vettori virali adeno-associati (vettori AAV-FGF21). FGF21 è un regolatore metabolico chiave che, in seguito alla somministrazione dei vettori nel muscolo scheletrico, aumenta in modo sostenuto nel flusso sanguigno (più di un anno in questo studio).
Questo trattamento media l’inversione a lungo termine della fibrosi epatica MASH, contrasta l’obesità, l’accumulo eccessivo di grasso, la resistenza all’insulina caratteristica del diabete di tipo 2 e lo sviluppo di tumori al fegato sia nei topi femmine che maschi.
Per facilitare la traduzione clinica, i ricercatori hanno valutato questa terapia nei cani per valutare la sicurezza e il beneficio terapeutico negli animali di grandi dimensioni. Hanno anche caratterizzato i livelli circolanti di FGF21 in una coorte di 500 pazienti obesi, affetti da diabete di tipo 2 e MASH e hanno concluso che la maggior parte di loro sarebbe idonea per questa terapia genica in futuro.
I risultati saranno la base per un futuro studio clinico. L’UAB ha concesso in licenza questo programma di terapia genica con AAV-FGF21 alla società Tramontane Therapeutics Inc., ora parte della società biofarmaceutica Kriya, che porterà questo approccio alla clinica nei pazienti umani affetti da MASH.
“La nostra terapia genica basata su AAV-FGF21 può rivelarsi una svolta per i pazienti affetti da MASH, una malattia che richiede trattamenti sicuri, efficaci e duraturi”, spiega la ricercatrice dell’UAB Fatima Bosch, che ha guidato la ricerca.
Obesità e diabete di tipo 2, precursori della MASH
Le epidemie globali di obesità e diabete di tipo 2 sono fattori di rischio per lo sviluppo di malattie del fegato. La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD), o ” malattia del fegato grasso “, è la malattia epatica cronica più comune al mondo, un’epidemia la cui prevalenza può raggiungere il 27% della popolazione adulta in alcuni paesi.
Inizia con un accumulo eccessivo di lipidi nel fegato che può peggiorare in una grave steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), caratterizzata da infiammazione, lesioni nelle cellule epatiche (epatociti) e fibrosi. Negli stadi avanzati, la MASH è associata a gravi malattie epatiche, come cirrosi, cancro al fegato e malattia epatica allo stadio terminale, con elevata mortalità.
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Spiegano gli autori:
“La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) altamente prevalente è associata a steatosi epatica, infiammazione e danno agli epatociti, che possono portare a fibrosi e possono progredire in carcinoma epatocellulare e morte. Nuove modalità di trattamento come la terapia genica possono essere trasformative per i pazienti MASH. Qui, descriviamo che la somministrazione intramuscolare una tantum di vettori virali adeno-associati del sierotipo 1 (AAV1) che codificano il fattore di crescita dei fibroblasti nativi 21 (FGF21), un regolatore metabolico chiave, ha portato a livelli circolanti aumentati sostenuti del fattore, che hanno mediato la reversione a lungo termine (>1 anno) di MASH e della fibrosi epatica e hanno arrestato lo sviluppo di tumori al fegato in modelli di topi maschi e femmine obesi. Il trattamento con AAV1-FGF21 ha anche contrastato obesità, adiposità e resistenza all’insulina, che sono fattori determinanti significativi di MASH. L’estensione su animali di grandi dimensioni ha portato con successo a una biodistribuzione sicura del muscolo scheletrico e all’attività biologica nei tessuti metabolici chiave. Inoltre, come passo verso la clinica, i livelli circolanti di FGF21 sono stati caratterizzati in pazienti obesi, insulino-resistenti e MASH. Nel complesso, questi risultati sottolineano il potenziale della terapia genica AAV1-FGF21 diretta ai muscoli per trattare MASH e supportare la sua traduzione clinica“.
“La strategia di terapia genica da noi sviluppata potrebbe rappresentare un importante progresso nel trattamento non solo dei pazienti affetti da MASH, ma anche di altre malattie metaboliche e comorbilità correlate che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo”, afferma il Dott. Bosch.
Fonte:Molecular Therapy