Il Dottor Ben Shields e il Dottor Matt McCormack della Walter and Eliza Hall Institute hanno scoperto che la perdita della proteina Hhex blocca la progressione della crescita cellulare e divisione cellulare nella leucemia mieloide acuta. La proteina è un fattore critico che consente alle cellule AML di crescere in maniera incontrollata, una caratteristica del cancro.
AML è una tumore del sangue aggressivo che appare all’improvviso, cresce rapidamente e ha una prognosi infausta. Trattamenti esistenti per AML sono associati a gravi effetti collaterali. Circa tre quarti dei pazienti recidiva dopo un breve periodo di trattamento, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di solo il 24 per cento.
Il Dr McCormack ha affermato che la scoperta di come AML supera i controlli cellulari normali durante la crescita e la divisione, è una svolta nella ricerca di nuove terapie.
“C’è un bisogno urgente di nuove terapie per il trattamento della leucemia mieloide acuta”, ha detto il Dottor McCormack. “Abbiamo dimostrato che bloccando la proteina Hhex si può mettere un freno alla progressione della leucemia ed eliminarla completamente in modelli preclinici. Hhex potrebbe essere bersaglio di nuovi farmaci per il trattamento della leucemia mieloide acuta negli esseri umani”.
Hhex è un obiettivo terapeutico particolarmente attraente perché è prodotta in eccesso nella leucemia mieloide acuta e, mentre è essenziale per la crescita delle cellule della leucemia, non è indispensabile per le cellule sane del sangue.
“La maggior parte dei trattamenti esistenti per AML non sono cellule-cancro-specifiche e, purtroppo, uccidono anche le cellule sane “, ha detto il Dottor McCormack.
“Hhex è essenziale solo per le cellule leucemiche, il che significa che potremmo identificare e trattare la leucemia senza effetti tossici sulle cellule normali, evitando molti dei gravi effetti collaterali causati dai trattamenti standard del cancro. Sappiamo anche che la maggior parte delle persone con AML hanno aumentati livelli di Hhex, spesso associati a esiti avversi e questo indica che è un obiettivo importante per i nuovi farmaci”.
Shields ha spiegato che cellule AML spengono i controlli che gestiscono rigorosamente la crescita e divisione cellulare: “Ogni cellula ha geni di controllo che si attivano quando una cellula risulta anomala, come nelle prime fasi del cancro, e impediscono alla cellula danneggiata di riprodursi”.
” Anche se questi geni di controllo sono ancora presenti nelle cellule AML, essi sono spenti attraverso un processo chiamato modificazione epigenetica. Hhex opera reclutando fattori epigenetici di geni di controllo della crescita cellulare e mettendoli a tacere. Questo permette alle cellule leucemiche di riprodursi, contribuendo alla velocità della progressione di AML”, ha detto il Dottor Shields.
Farmaci che inibiscono la modificazione epigenetica sono stati precedentemente utilizzati per il trattamento della leucemia mieloide acuta, ma hanno provocato una tossicità significativa che danneggia la funzione delle cellule sane del sangue.
“A differenza dei fattori epigenetici mirati in precedenza, Hhex regola solo un piccolo numero di geni e non è indispensabile per le cellule sane del sangue. Questo ci dà la rara opportunità di uccidere le cellule AML senza causare molti effetti collaterali”, ha detto il Dottor McCormack. “Ora speriamo di identificare le regioni critiche della proteina Hhex che le permettono di funzionare, per progettare nuovi farmaci tanto necessari per il trattamento della leucemia mieloide acuta”.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Genes & Development.
Fonte:
- Benjamin J. Shields, Jacob T. Jackson, Donald Metcalf, Wei Shi, Qiutong Huang, Alexandra L. Garnham, Stefan P. Glaser, Dominik Beck, John E. Pimanda, Clifford W. Bogue, Gordon K. Smyth, Warren S. Alexander, Matthew P. McCormack. Acute myeloid leukemia requires Hhex to enable PRC2-mediated epigenetic repression ofCdkn2a. Genes & Development, 2016; 30 (1): 78 DOI: 10.1101/gad.268425.115
 in modelli preclinici della malattia e potrebbe essere un obiettivo chiave per nuove terapie per la leucemia umana.){kind=link}