Svolta nella longevità: composti innovativi invertono il declino cellulare

Terapie innovative rivitalizzano un regolatore dell’invecchiamento mitocondriale un tempo non trattabile tramite un rivoluzionario meccanismo di attivazione enzimatica.

Questi composti innovativi ripristinano l’attività dell’enzima a livelli paragonabili a quelli delle cellule giovani, offrendo un potenziale sostanziale per applicazioni cliniche nel trattamento di disturbi legati all’età come l’Alzheimer , il Parkinson, le malattie cardiovascolari e le condizioni metaboliche.

Si stima che il miglioramento della durata di vita sana anche di un solo anno abbia un valore economico globale superiore a 10 trilioni di $. In linea con questo potenziale, XPRIZE ha recentemente lanciato un’iniziativa di sette anni incentrata sul ringiovanimento cellulare.

Molte malattie croniche associate all’età possono essere affrontate potenziando l’attività degli enzimi responsabili della regolazione di percorsi di segnalazione biochimica critici. Nonostante l’attenzione globale su quest’area, l’identificazione degli attivatori enzimatici rimane una sfida a causa della loro dipendenza dalla modulazione allosterica, un meccanismo che è praticabile in meno del 10% delle proteine.

Espansione oltre l’attivazione enzimatica tradizionale

Di recente, un team di scienziati presso CCM Biosciences e il suo centro di ricerca e sviluppo affiliato Chakrabarti Advanced Technology hanno ampliato la portata dell’attivazione enzimatica oltre la modulazione allosterica introducendo nuovi principi fisici per l’attivazione enzimatica e hanno applicato con successo metodi di progettazione computazionale e sperimentale basati su questi principi per identificare nuovi composti che migliorano notevolmente l’attività dell’enzima Sirtuin-3 (SIRT3), precedentemente non farmacologico, che è coinvolto in modo centrale nella regolazione dell’invecchiamento umano.

Questo studio è stato pubblicato su Physical Review X, la rivista di punta dell’American Physical Society (APS), il 22 ottobre 2024.

Miliardi di dollari sono stati investiti negli ultimi due decenni negli sforzi per aumentare la regolazione degli enzimi sirtuina a causa del loro ruolo nella regolazione della durata della salute e della vita. La società di biotecnologia Sirtris Pharma, fondata sulla base del lavoro dei ricercatori sulla longevità di Harvard e del MIT, è stata acquistata da GlaxoSmithKline per 720 milioni di dollari, ma lo sviluppo dei suoi farmaci candidati, che erano attivatori allosterici, è stato successivamente interrotto a causa dell’osservazione che funzionavano solo con un numero limitato di substrati per uno dei sette enzimi sirtuina.

A causa della difficoltà di identificare attivatori che regolano positivamente più enzimi sirtuina in condizioni fisiologicamente più rilevanti, aziende come Elysium Health (MIT) hanno in gran parte abbandonato gli sforzi per sviluppare attivatori mirati della sirtuina e si sono invece rivolte alla commercializzazione di nutraceutici per aumentare l’attività della sirtuina.

Sbloccare il potenziale dell’attivazione SIRT3

In particolare, SIRT3, il principale enzima sirtuina mitocondriale, svolge un ruolo fondamentale nel determinare la durata della salute e della vita umana attraverso la regolazione dei mitocondri, le centrali elettriche di produzione di energia delle cellule che declinano con l’età, ma è stato considerato non farmacologico a causa della mancanza di un sito allosterico noto. I composti principali recentemente scoperti dagli scienziati del CCM aumentano notevolmente la sensibilità di SIRT3 al cofattore metabolico essenziale NAD ⁺ (nicotinamide adenina dinucleotide), i cui livelli diminuiscono con l’età e svolgono un ruolo importante nell’insorgenza di molte malattie legate all’età. Mentre i ricercatori avevano identificato mutazioni proteiche nelle sirtuine che potevano aumentare la sensibilità di un enzima correlato SIRT1 al NAD ⁺, non erano riusciti a progettare composti simili a farmaci che potessero ottenere questo effetto.

I composti CCM hanno recuperato completamente l’attività di SIRT3 di fronte a livelli di NAD ⁺ in calo di un fattore due, come osservato in età avanzata. Gli scienziati hanno anche dimostrato che i loro composti aumentano l’attività di SIRT3 di fronte a un calo di NAD ⁺ per più linee cellulari impiegate negli studi sull’invecchiamento. I composti proposti sono anche sottoposti a test sugli animali nei topi per disturbi legati all’età, tra cui l’infertilità, dove hanno superato sia gli integratori di NAD ⁺ sia altri attivatori di sirtuina.

Negli ultimi anni, gli investimenti in interventi terapeutici per i disturbi legati all’età sono aumentati vertiginosamente, con un capitale investito nel 2024 che ha superato i 5 miliardi di dollari. Esempi degni di nota includono Calico (una società di Alphabet) e Altos Labs, ognuno dei quali ha ricevuto oltre 3 miliardi di dollari di finanziamenti.
Tuttavia, pochissimi farmaci candidati proprietari first-in-class sono stati promossi a sperimentazioni cliniche per l’efficacia contro i disturbi legati all’età. Al contrario, i programmi farmacologici di CCM Biosciences per i disturbi legati all’età stanno entrando in sperimentazioni cliniche per l’efficacia nel 2025.

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Il Dott. Michael Pollak, Professore di medicina, oncologia e farmacologia presso la McGill University ed esperto di sperimentazioni cliniche per disturbi legati all’età e biochimica delle vie di segnalazione regolate dalle sirtuine, afferma che “Sono in corso da decenni sforzi per attivare le vie di segnalazione regolate dalle sirtuine per combattere i disturbi legati all’età, ma gli sforzi precedenti hanno incontrato ostacoli significativi. Le scoperte di CCM Biosciences relative alla progettazione di farmaci candidati in grado di attivare le principali vie mitocondriali regolate dalle sirtuine, insieme al piano di sviluppo clinico per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di questi farmaci candidati, rivitalizzano quest’area di sviluppo dei farmaci”.

Riferimento: Physical Review X