IMMAGINE: UNA MUTAZIONE GENETICA IMPLICATA NELLA SLA E FTD IMPEDISCE ALLE PROTEINE (VERDE) DI ENTRARE E USCIRE DAL NUCLEO DELLA CELLULA (ROSA).
Tre squadre di scienziati supportati dal National Institutes of Health ha dimostrato che una mutazione genetica legata ad alcune forme di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD) può distruggere i neuroni interrompendo il movimento dei materiali dentro e fuori del nucleo della cellula o centro di comando in cui è memorizzata la maggior parte del suo DNA.
I risultati, pubblicati nelle riviste Nature e NatureNeuroscience, forniscono una possibile nuova strategia per il trattamento delle due malattie.
“Questa ricerca porta alla ribalta il ruolo del trasporto nucleare nella salute dei neuroni”, ha detto Amelie Gubitz, Ph.D., Direttore del NIH’s National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS. “I nostri risultati forniscono nuove informazioni su come questa mutazione deraglia un processo essenziale nei neuroni e apre nuove strade per lo sviluppo di una nuova terapia”.
Sia SLA che Demenza frontotemporale sono causate dalla morte di neuroni specifici. Nella SLA, questo porta a difficoltà di movimento e infine paralisi, mentre i pazienti affetti da Demenza frontotemporale sperimentano problemi con la lingua e il processo decisionale. Precedenti ricerche hanno collegato una mutazione specifica nel gene C9orf72 al 40 per cento dei casi di SLA ereditati e il 25 per cento dei casi di Demenza frontotemporale editati, così come quasi al 10 per cento dei casi non ereditati dei due disturbi. Gli esperimenti recenti, condotti sui lievito, moscerini della frutta e neuroni di pazienti, hanno trovato che la mutazione impedisce a proteine e materiale genetico chiamato RNA di muoversi tra il nucleo e il citoplasma che lo circonda.
“Alla fine, questo culmina in un difetto nel flusso delle informazioni genetiche”, ha detto Paul J. Taylor, MD, Ph.D., ricercatore presso il St. Jude’s Children’s Research Hospital in Memphis, Tennessee e autore di uno dei due articoli..
Il DNA è costituito da blocchi chiamati nucleotidi. Nel gene mutato C9orf72, una sequenza di sei nucleotidi si ripete molte volte. Questi tratti ripetitivi di DNA producono molecole di RNA che possono interferire con le proteine della cellula. L’RNA genera anche proteine tossiche chiamate proteine dipeptidiche. Tuttavia, fino ad ora, era sconosciuto lo specifico sistema cellulare alterato da questi due prodotti della mutazione.
Tutti e tre i gruppi di scienziati hanno trovato prove che la mutazione danneggia il trasporto nucleare nei neuroni cresciuti da cellule della pelle dei pazienti. La squadra del Dott Taylor ha mostrato che questi neuroni hanno molto più RNA nel nucleo rispetto a quelli creati da cellule di controllo sane, il che implica che la mutazione impedisce all’ RNA di lasciare il nucleo. Gli altri due gruppi hanno scoperto che i neuroni derivati da pazienti avevano anche problemi di trasporto di alcune proteine nel nucleo.
I ricercatori guidati da Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D., della Johns Hopkins University di Baltimora si sono concentrati sul modo in cui l’ RNA anomalo prodotto dalla mutazione C9orf72 colpisce una proteina chiamata RanGAP, che è essenziale per il trasporto di materiali nel nucleo. Il gruppo ha confermato che i filamenti di RNA si legano a RanGAP nel tessuto cerebrale di pazienti con la mutazione e impediscono alla proteina di svolgere la sua funzione. Il team ha poi trattato le cellule con composti che impedivano questa interferenza e trovato che il trattamento ha eliminato il difetto di trasporto,consentendo il trasporto di proteine all’interno del nucleo. Allo stesso modo, aumentando la produzione di RanGAP nei moscerini della frutta, è stato ridotto il deterioramento dei neuroni e sono stati ridotti anche i problemi di trasporto nucleare e citoplasmatico, causati dalla mutazione.
“Questa ricerca definisce il punto di svolta per la SLA e FTD che è l’interruzione del trasporto nucleare-citoplasmatico“, ha detto il Dottor Rothstein.” Esaminando una combinazione di modelli di mosca, cellule del cervello umano e tessuti umani da autopsie questi studi ci chiariscono e confermano l’inizio della malattia”.
Nel loro insieme, i tre studi suggeriscono che le terapie finalizzate ad aumentare il trasporto nucleare-citoplasmatico possono essere efficaci per il trattamento di alcune forme di SLA e Demenza frontotemporale.
 e la demenza frontotemporale (FTD) può distruggere i neuroni interrompendo il movimento dei materiali dentro e fuori del nucleo della cellula o centro di comando in cui è memorizzata la maggior parte del suo DNA.){kind=link}