Immgine, Il midollo spinale del modello animale di SM ha assoni che hanno una perdita di mielina (rossa) intorno agli assoni (verde). Il trattamento con IndCl composto da analoghi, IndCl-o-Cl e IndCl-o-Me blocca la perdita in corso di assoni e aumenta il numero di assoni mielinizzati. Credit: Karim et al, 2019, Nature.
La sclerosi multipla è una malattia autoimmune che colpisce più di 2,3 milioni di persone in tutto il mondo. Questa condizione debilitante interrompe periodicamente la comunicazione tra il cervello e altre parti del corpo, causando sintomi che vanno dal torpore e formicolio alle braccia e alle gambe alla cecità e alla paralisi. Mentre sono disponibili trattamenti per alleviare l’infiammazione, non esistono terapie per proteggere i neuroni o riparare la guaina mielinica degradata che circonda normalmente i nervi.
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Precedenti studi hanno dimostrato che gli estrogeni e i composti simili agli estrogeni riducono l’infiammazione e la disabilità della sclerosi multipla nei topi. A prima vista questi trattamenti sembrano promettenti, ma causano una serie di effetti collaterali negativi, da topi maschi femminilizzati ad aumento del rischio di cancro, malattie cardiache e ictus. Un team interdisciplinare di scienziati ha supportato questo approccio con un nuovo concetto che mitiga gli effetti collaterali negativi e allevia i sintomi.
In un articolo pubblicato il 24 gennaio su Scientific Reports, Seema Tiwari-Woodruff, Professore associato di scienze biomediche presso la School of Medicine della University of California, Riverside, ed i suoi colleghi descrivono i loro sforzi per creare nuove forme di cloroindazolo, o IndCl, un composto che agisce su un sottogruppo di recettori per gli estrogeni. Il loro lavoro dimostra che questi nuovi composti offrono gli effetti protettivi degli estrogeni senza gli spiacevoli effetti collaterali.
“La sclerosi multipla è una malattia complicata con molteplici aspetti come infiammazione, demielinizzazione e morte dei neuroni“, ha detto Tiwari-Woodruff, un corrispondente autore sulla carta. “Riteniamo di aver creato un farmaco che fa due cose davvero bene, modula l’infiammazione e consentela rimielinizzazione degli assoni. Nessun altro farmaco sul mercato può fare queste due cose contemporaneamente”.
Tiwari-Woodruff si è rivolta ai suoi colleghi dell’Università dell’Illinois Urbana-Champaign o UIUC, per sviluppare nuove forme, o analoghi, basati sulla molecola madre, il cloroindazolo.
John Katzenellenbogen, un Professore di ricerca e Sung Hoon Kim, uno scienziato, entrambi nel Dipartimento di Chimica dell’UIUC, hanno iniziato la sperimentazione aggiungendo vari gruppi chimici alla molecola madre per produrre 20 analoghi. Questi analoghi funzionali hanno proprietà fisiche, chimiche, biochimiche e farmacologiche simili a quelle del cloroindazolo, ma interagiscono con i recettori degli estrogeni in modi sottilmente diversi.
“La nostra domanda era: possiamo modificare il composto progenitore per produrre un farmaco migliore e più efficace nelle prove umane“, ha detto Tiwari-Woodruff.
Tiwari-Woodruff e il suo team hanno analizzato questi analoghi del cloroindazolo nella coltura cellulare per identificare i candidati più promettenti. Hanno identificato due candidati, IndCl-o-Cloro e IndCl-o-Methyl. Passando ai test preclinici, i ricercatori hanno esaminato l’effetto terapeutico dei due analoghi usando un modello murino di encefalomielite autoimmune sperimentale che imita i sintomi della sclerosi multipla. Hanno trovato in questi composti migliori prestazioni nel ridurre la disabilità e incoraggiare la ri-mielinizzazione rispetto al composto progenitore senza effetti collaterali notevoli.
Secondo Tiwari-Woodruff, questa famiglia di composti ha il potenziale per lo sviluppo terapeutico futuro, in particolare per la protezione dei neuroni e la ri-mielinizzazione del nervo. Sottolinea che è necessario un ulteriore lavoro per esplorare l’effetto degli analoghi a diverse dosi e somministrati in diversi stadi della malattia.
Gli scienziati hanno brevettato gli analoghi e sperano di iniziare presto numerosi test farmacologici e di tossicità. Dopo queste analisi, il farmaco può essere valutato durante gli studi clinici per determinare la sicurezza e l’efficacia nel trattamento della sclerosi multipla nelle persone. Tiwari-Woodruff spera che questi nuovi composti abbiano il potenziale per raggiungere il mercato nei prossimi anni.
“La parte più sorprendente dello studio è che questi nuovi analoghi di un noto modulatore di estrogeni, il cloroindazolo, sono superiori nel trattamento del modello murino di sclerosi multipla“, ha detto.
