Immagine in sezione trasversale di un vaso sanguigno danneggiato immediatamente prima che si inneschi la formazione di un trombo (coagulo di sangue) all’interno. Credito: (C) Justin Hamilton.
I ricercatori della Monash University hanno sviluppato un farmaco che può essere potenzialmente somministrato come preventivo contro l’infarto. Il farmaco, che è stato studiato nelle cellule umane e nei modelli animali, blocca letteralmente i piccoli cambiamenti nel flusso sanguigno che precedono un infarto e agisce sulle piastrine prevenendo il coagulo innescato dalle piastrine prima che possa uccidere o causare danni.
È importante sottolineare che il farmaco può avere un ruolo nel prevenire la coagulazione che è il segno distintivo di COVID-19.
La coagulazione del sangue inappropriata o eccessiva è un problema comune con conseguenze potenzialmente gravi, tra cui infarti e ictus. Sebbene numerosi agenti antitrombotici siano già in uso clinico, la loro applicazione è sempre un atto di bilanciamento, soppesando i rischi di un’eccessiva coagulazione rispetto ai rischi di eccessiva anticoagulazione e conseguente sanguinamento. Studiando la via della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) nelle piastrine, Selvadurai et al. hanno identificato un intervento antitrombotico efficace nei campioni di sangue umano e nei modelli murini di trombosi causata da danno arterioso. A differenza dei farmaci antipiastrinici consolidati, il composto sperimentale non ha causato sanguinamenti eccessivi nei modelli murini, suggerendolo come potenziale candidato per i test clinici.
Un terzo di tutti i decessi a livello globale – 18 milioni all’anno – sono causati da malattie cardiovascolari, in gran parte infarto o ictus, entrambi provocati da coaguli che bloccano i vasi nel cervello o nel cuore.
I farmaci come l’aspirina, somministrati al momento dell’attacco, possono prevenire la formazione di ulteriori coaguli, ma funzionano solo nel 25% dei casi e possono causare gravi effetti collaterali da sanguinamento. Secondo l’autore principale del documento, pubblicato sulla prestigiosa rivista Science Translational Medicine, il Professore associato Justin Hamilton del Centro australiano di malattie del sangue della Monash University, “non ci sono stati nuovi farmaci per curare, figuriamoci prevenire, infarto o ictus in più di 15 anni “.
Hamilton ha spiegato che i ricercatori sono inciampati per caso sul potenziale nuovo farmaco. Stavano osservando i cambiamenti all’interno delle piastrine che si verificano nel periodo di quella che viene chiamata impostazione patologica, cioè un infarto o un ictus. Hanno trovato un enzima di interesse, hanno isolato il gene responsabile e hanno sviluppato un topo che mancava proprio di quel gene.
I topi – con loro sorpresa – erano completamente protetti contro l’infarto.
Ma perché la mancanza di questo enzima fornisse protezione contro l’infarto è rimasto un mistero per due anni. “Ci ha fatto impazzire“, ha detto il Professore Hamilton.
Spiegano gli autori:
“La trombosi arteriosa provoca infarti e la maggior parte degli ictus ed è la causa di morte più comune al mondo. Le piastrine sono le cellule che formano i trombi arteriosi e i farmaci antipiastrinici sono il pilastro dell’attacco cardiaco e della prevenzione dell’ictus. Tuttavia, gli attuali farmaci hanno un’efficacia limitata, prevenendo meno del 25% degli eventi cardiovascolari letali senza effetti clinicamente rilevanti sull’emorragia. La limitazione chiave sulla capacità di tutti i farmaci attuali di alterare la trombosi senza causare sanguinamento è che bloccano l’attivazione piastrinica globale, prevenendo indiscriminatamente la funzione piastrinica nell’emostasi e nella trombosi. In questo studio abbiamo identificato un approccio con il potenziale per superare questa limitazione prevenendo la funzione piastrinica indipendentemente dall’attivazione piastrinica canonica e in un modo che appare specificamente rilevante nel contesto della trombosi. Il targeting genetico o farmacologico della fosfoinositide 3-chinasi di classe II (PI3KC2α) dilata la riserva di membrana interna delle piastrine, ma non influenza la funzione piastrinica dipendente dall’attivazione nei test standard. Nonostante ciò, l’inibizione di PI3KC2α è fortemente antitrombotica nel sangue umano ex vivo e nei topi in vivo e non influisce sull’emostasi. Studi meccanicistici rivelano che questo effetto antitrombotico è il risultato di una ridotta adesione piastrinica guidata da pronunciati gradienti di stress da taglio emodinamico. Questi risultati dimostrano un ruolo importante di PI3KC2α nella regolazione della struttura e della funzione piastrinica attraverso un meccanismo dipendente dalla membrana e suggeriscono che i farmaci che colpiscono la membrana interna piastrinica possono essere un approccio adatto per terapie antitrombotiche con una finestra terapeutica migliorata”.
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I ricercatori hanno usato la microscopia elettronica per tagliare “fette” ultrasottili delle piastrine da questi topi per vedere cosa stava succedendo. Ciò che hanno visto è una membrana leggermente modificata, che sembra impedire a queste piastrine di attaccarsi tra loro o alle pareti dei vasi sanguigni, nel momento in cui si verifica un cambiamento nel flusso sanguigno. “È questa perturbazione del flusso sanguigno che è un segno distintivo e predittore di un attacco di cuore “, ha detto Hamilton.
“Questo enzima consente alle piastrine di rispondere a questo cambiamento di flusso sanguigno e di “potenziare” la loro capacità di coagulazione, causando un attacco”.
Una volta che i ricercatori sono stati consapevoli dell’importanza dell’enzima, hanno sviluppato un farmaco in grado di interrompere questo processo, in modelli animali e in modelli di laboratorio usando sangue umano.
Questo farmaco ha il potenziale per essere somministrato a pazienti a rischio di infarto e ictus, per prevenire la formazione di coaguli di sangue in caso di rischio di attacco.
Il prossimo passo è quello di sviluppare un candidato farmacologico più adatto che possa essere portato in una sperimentazione clinica, secondo il Professore Hamilton. Inizialmente spera di testare il farmaco su pazienti che hanno un rischio maggiore di malattie cardiovascolari, come quelli con diabete.
Questi stessi coaguli, presi di mira dal farmaco della Monash, sono stati recentemente collegati a COVID-19 come causa principale di morte per la malattia. Hamilton ha affermato che, già ai primi tempi, “la possibilità di utilizzare il nostro anti-trombotico di recente sviluppo per migliorare il trattamento dei pazienti con COVID-19 è un’idea interessante che vorremmo esplorare”.
