Immagine, Martin Marsala, MD, Professore presso la UC San Diego School of Medicine. Credito: UC San Diego Health Sciences
Un team internazionale guidato da ricercatori della University of California San Diego School of Medicine, ha realizzato una nuova strategia per fornire efficacemente un vettore di silenziamento genico ai topi adulti con la SLA o sclerosi laterale amiotrofica, con conseguente soppressione a lungo termine del disturbo degenerativo dei motoneuroni.
I risultati dello studio sono stati pubblicati nel numero online di oggi, 23 dicembre 2019, della rivista Nature Medicine.
Martin Marsala, MD, Professore presso il Dipartimento di Anestesiologia della UC San Diego School of Medicine e membro del Consorzio Sanford per la medicina rigenerativa, è autore senior dello studio.
La SLA è una malattia neurodegenerativa che colpisce le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale. I motoneuroni responsabili della comunicazione dei movimenti sono specificamente danneggiati, con conseguente perdita progressiva del controllo muscolare che influisce sulla capacità di parlare, mangiare, muoversi e respirare. Più di 5.000 americani vengono diagnosticati con SLA ogni anno, con circa 30.000 persone che vivono attualmente con la malattia. Mentre ci sono trattamenti sintomatici per la SLA, attualmente non esiste una cura. La maggior parte dei pazienti soccombe alla malattia da due a cinque anni dopo la diagnosi.
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Esistono due tipi di SLA, sporadica e familiare. La forma sporadica è la forma più comune, rappresentando dal 90 al 95 percento di tutti i casi. Può interessare chiunque. La SLA familiare rappresenta il 5-10% di tutti i casi negli Stati Uniti ed è ereditata. Precedenti studi hanno dimostrato che almeno 200 mutazioni di un gene chiamato SOD1 sono collegate alla SLA.
Il gene SOD1 normalmente serve a fornire istruzioni per produrre un enzima chiamato superossido dismutasi, che è ampiamente usato per abbattere i radicali superossido – molecole di ossigeno tossico prodotte come sottoprodotto dei normali processi cellulari. Precedenti ricerche hanno suggerito che le mutazioni del gene SOD1 possono provocare un’inefficace rimozione dei radicali superossido o creare altre tossicità che causano la morte delle cellule dei motoneuroni, con conseguente SLA.
Il nuovo approccio prevede l’iniezione di shRNA, una molecola di RNA artificiale in grado di silenziare o spegnere un gene bersaglio, che viene erogato alle cellule attraverso un innocuo virus adeno-associato. Nella nuova ricerca, singole iniezioni del virus che trasportava shRNA sono state poste in due siti nel midollo spinale di topi adulti che esprimono una mutazione del gene SOD1 che causa la SLA, appena prima dell’insorgenza della malattia o quando gli animali avevano iniziato a mostrare i sintomi.
Altri sforzi precedenti della ricerca sulla SLA, avevano comportato l’introduzione del vettore del silenziamento per via endovenosa o nel liquido cerebrospinale nei primi topi sintomatici, ma la progressione della malattia, sebbene ritardata, è continuata e i topi sono presto morti. Nel nuovo studio, la singola iniezione subpiale (erogata al di sotto ldela delicata membrana più interna che avvolge il cervello e il midollo spinale) ha notevolmente mitigato la neurodegenerazione nei topi pre-sintomatici, che mostravano una normale funzione neurologica senza insorgenza di malattia rilevabile. L’effetto funzionale corrispondeva alla protezione quasi completa dei motoneuroni e di altre cellule, comprese le giunzioni tra neuroni e fibre muscolari.
Nei topi adulti che già presentano sintomi simili alla SLA, l’iniezione ha effettivamente bloccato l’ulteriore progressione della malattia e la degenerazione dei motoneuroni.
In entrambi gli approcci, i topi interessati hanno vissuto senza effetti collaterali negativi per la durata dello studio.
“Attualmente, questo approccio terapeutico fornisce la terapia più potente mai dimostrata nei modelli murini di SLA legata al gene SOD1 mutato“, ha affermato l’autore senior Martin Marsala, MD, Professore presso il Dipartimento di Anestesiologia presso la UC San Diego School of Medicine.
“Inoltre, un’efficace consegna al midollo spinale del vettore AAV9 negli animali adulti suggerisce che l’uso di questo nuovo metodo di consegna sarà probabilmente efficace nel trattamento di altre forme ereditarie di SLA o di altri disturbi neurodegenerativi spinali che richiedono il rilascio parenchimale spinale di geni terapeutici o macchinari per il silenziamento dei geni mutati, come nella SLA legata alla mutazione del gene C9orf72 o in alcune forme di malattia da accumulo lisosomiale”.
Il team di ricerca ha anche testato l’approccio con l”iniezione sui suini adulti, le cui dimensioni del midollo spinale sono simili agli umani, per verificare sicurezza ed efficacia. Utilizzando un dispositivo di iniezione sviluppato per l’uso nell’uomo adulto, i ricercatori hanno scoperto che la procedura poteva essere eseguita in modo affidabile e senza complicazioni chirurgiche.
Il Prof.Marsala ha affermato che i prossimi passi prevedono ulteriori studi sulla sicurezza con un modello animale di grandi dimensioni per determinare il dosaggio ottimale e sicuro del vettore di trattamento. “Sebbene non siano stati osservati effetti collaterali rilevabili correlati al trattamento nei topi più di un anno dopo il trattamento, la definizione di sicurezza in grandi specie animali più simili agli esseri umani è un passo fondamentale per far avanzare questo approccio terapeutico verso i test clinici”.
Fonte: Nature
