Immagine, credit: Min Yu (Eli and Edythe Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research at USC),USC Norris Comprehensive Cancer Center.
Un nuovo studio, condotto da ricercatori dell’Università di Chicago, fornisce una risposta al perché le cellule tumorali consumano e usano i nutrienti in modo diverso rispetto alle loro controparti sane e in che modo tale differenza contribuisce alla loro sopravvivenza e crescita.
Tutte le cellule hanno bisogno di generare energia per sopravvivere, ma le cellule tumorali hanno una domanda crescente di energia per crescere e moltiplicarsi rapidamente. Comprendere come i diversi tipi di cellule si alimentano o metabolizzano, è un’area di studio attraente perché potrebbero essere sviluppati nuovi farmaci per interrompere e sfruttare questo processo.
Il metabolismo svolge anche un ruolo nella capacità di risposta delle cellule immunitarie che ci proteggono da agenti patogeni nocivi, come virus, batteri e ldale cellule del corpo che si sono modificate, come le cellule cancerose.
Fino a poco tempo fa, le complessità che circondavano il modo in cui il metabolismo cellulare influenza la funzione della cellula hanno impegnato i biologi per decenni. Il nuovo studio, pubblicato nel numero di Nature del 23 ottobre, mostra che il lattato, un prodotto finale del metabolismo, cambia la funzione di una cellula immunitaria nota come macrofago, ricablandolo in modo che possa comportarsi diversamente. Quasi 90 anni fa, il fisiologo e medico tedesco Otto Warburg ha posto la prima domanda sul perché alcune cellule cancerose consumano nutrienti in modo diverso. Sapeva che le cellule normali usano l’ossigeno per trasformare il cibo in energia attraverso un processo chiamato fosforilazione ossidativa. Ma quando osservò le cellule tumorali, vide che preferivano alimentare la loro crescita attraverso la glicolisi, un processo che comporta il consumo e la scomposizione del glucosio per produrre energia. Il fenomeno fu coniato “effetto di Warburg”. La sua scoperta ha gettato le basi per la ricerca nel campo del metabolismo del cancro e ha regalato a Warburg il Premio Nobel nel 1931. Il lattato, il prodotto finale dell’effetto Warburg, è stato a lungo considerato un prodotto di scarto metabolico.
Studi più recenti hanno dimostrato che il lattato può regolare le funzioni di molti tipi di cellule, come le cellule immunitarie e le cellule staminali. Pertanto, il lattato non è semplicemente un prodotto di scarto, ma può essere un regolatore chiave delle funzioni cellulari nelle malattie associate a Warburg. Nonostante questi progressi, i meccanismi con cui il lattato controlla le funzioni cellulari rimane sconosciuto, rappresentando una domanda fondamentale e di lunga data nel settore. E, poiché l’effetto di Warburg si verifica praticamente in tutti i tumori, svelare i suoi meccanismi offre una rara opportunità di sviluppare nuove terapie mirate che potrebbero avere ampie implicazioni.
Vedi anche, Nuovo obiettivo per la terapia del cancro.
Gli istoni sono un gruppo di proteine presenti nei nuclei delle cellule eucariotiche che organizzano il DNA in unità strutturali e controllano quali geni sono espressi. A loro volta, questi particolari geni determinano il tipo e la funzione delle cellule. I ricercatori hanno dimostrato che la acetilazione dell’istone altera queste unità strutturali per modificare la combinazione di geni espressi e funzioni di macrofagi, globuli bianchi che svolgono un ruolo importante nelle infezioni e nel cancro.
La produzione di lattato da parte dei macrofagi è innescata dall’infezione batterica o dalla mancanza di un’adeguata fornitura di ossigeno (ipossia) nei tumori, entrambi i quali stimolano la glicolisi. Usando i macrofagi esposti ai batteri come sistema modello, i ricercatori hanno scoperto che l‘acetilazione dell’istone altera le cellule da uno stato pro-infiammatorio e antibatterico (noto come M1) a uno stato anti-infiammatorio e riparativo (noto come M2).
In risposta all’infezione batterica, i macrofagi devono reagire rapidamente con un notevole scoppio pro-infiammatorio per aiutare a uccidere i batteri e reclutare ulteriori cellule immunitarie nel sito di infezione. Durante questo processo, i macrofagi passano alla glicolisi aerobica, che si ritiene supporti la generazione di sostanze immunitarie pro-infiammatorie chiamate citochine. Tuttavia, i ricercatori dimostrano che nel tempo questo interruttore metabolico aumenta anche il lattato, stimolando la lattazione dell’istone per esprimere geni stabilizzanti che possono riparare il danno collaterale all’ospite durante l’infezione.
Sebbene questo fenotipo riparativo dei macrofagi M2 possa aiutare a controllare i danni durante l’infezione, è noto che la sua presenza nei tumori promuove la crescita, la metastasi e la soppressione immunitaria nel cancro.
Gli autori hanno affermato che lo studio di questi effetti sui macrofagi è solo all’inizio. Essi ipotizzano che le cellule tumorali e altre cellule immunologiche, come le cellule T, potrebbero essere regolate da questo meccanismo. Oltre al cancro, l’effetto di Warburg si osserva anche in altre malattie, tra cui sepsi, malattie autoimmuni, aterosclerosi, diabete e invecchiamento. Sono necessarie ulteriori ricerche sul ruolo e sulla regolazione di questa nuova modifica dell’istone, ma la scoperta traccia un legame eccitante tra il metabolismo cellulare e la regolazione genica che era precedentemente sconosciuto e che potrebbe avere implicazioni promettenti per la salute umana.
Lo studio “Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lactylation” è stato pubblicato su Nature.
Fonte, Science Daily
